《Sema-Plexin信號通路中FARP2的結構與功能研究》是依託華中科技大學，由賀曉靜擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Sema-Plexin信號通路中FARP2的結構與功能研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：賀曉靜
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
神經系統的精確發育發展離不開軸突導向。神經細胞生長椎上的受體接受環境中的軸突導向因子傳遞的信號，經過一系列蛋白的傳遞，最後作用於細胞骨架蛋白，從而影響生長椎的走向。Semaphorin-Plexin 通路是其中重要的信號通路之一，我們的研究重點是這一通路中plexin的下游互作蛋白FARP2。FARP2 N端的FERM結構域介導它與Plexin之間的相互作用，但是二者之間的互作模式與分子機制還不清楚。本項目將利用晶體生物學，生物化學，細胞生物學等手段，在結構與功能上研究FARP2及其與Plexin的互作關係和分子調控機制，為進一步理解Sema-Plexin通路下游信號傳導機制提供分子依據。我們之前的結構生物學研究發現FARP2 的DH-PH-PH結構域是一種以自我抑制構象存在的小GTP酶的鳥核苷酸交換因子(GEF)，本項目將進一步探討如何激活FARP2的GEF活性。
結題摘要
Sema-Plexin信號是神經元軸突導向的重要調控機制，決定了軸突生長的方向和速度，是神經系統的精確發育所必須的重要信號通路；在心血管系統發育，免疫應答及癌症發生中也發揮著重要作用。在本項目中，我們以Plexin及其結合蛋白FARP為中心點，研究其與上下游蛋白的互作關係，以期了解sema-plexin通路的信號如何傳遞。我們解析了鼠和斑馬魚FARP蛋白FERM結構域的晶體結構，在此基礎上揭示了眼球震顫蛋白FRMD7致病突變的潛在分子機制。我們在FERM結構域發現了一個保守的鹼性胺基酸基團，可以特異性結合磷脂分子，關鍵胺基酸的突變影響了FARP1的細胞膜定位。同時，構建了FERM結構域與突觸細胞黏附分子SynCam的複合物模擬結構，闡明了相互作用的分子基礎。進一步通過海馬神經細胞定位實驗，揭示了FARP與SynCam的相互作用在樹突形成過程中的重要作用。通過體外實驗，我們確定了FARPs與Plexin及下游蛋白CRMP之間的互作關係，並解釋了CRMP1持續激活型突變體形成的分子原因。綜合而言，通過本項目，我們建立了Sema-Plexin信號通路從受體到下游細胞骨架蛋白的完整網路，闡明了FARP在信號傳遞過程中的重要連線作用，為揭示軸突導向的分子調控機理奠定了基礎。
