DDR2-Np1信號通路在骨質疏鬆骨重塑中的作用及機制

《DDR2-Np1信號通路在骨質疏鬆骨重塑中的作用及機制》是依託西安交通大學，由張燕擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：DDR2-Np1信號通路在骨質疏鬆骨重塑中的作用及機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：張燕
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

骨代謝穩態失衡是導致骨質疏鬆發生的根本原因。探尋並研究骨代謝穩態調控中的關鍵分子，是開發靶向藥物的理論基礎和目前研究的熱點。我們前期研究發現：DDR2通過ERK調控Runx2活性促進成骨細胞分化和骨生成；DDR2抑制破骨細胞分化，可與Np1結合。文獻報導Np1介導Sema3A促進骨生成並抑制骨吸收；Np1可能與DDR2功能相關。基於以上結果我們提出構想：DDR2與Np1結合通過Np1/PlexA1及其下游信號在骨重塑中發揮重要作用。本項目擬通過改變DDR2表達水平研究其對骨生成、骨吸收的影響，明確DDR2在骨重塑中的功能；利用蛋白相互作用、RNA干涉、特異性抑制劑等研究手段闡明DDR2發揮功能的分子機制；在骨質疏鬆大鼠模型中證實DDR2腺病毒對骨質疏鬆的防治作用，明確DDR2作為治療靶點的潛在價值。本項目旨在闡明DDR2在骨重塑中的作用及機制，為治療骨質疏鬆提供新的作用靶點。

結題摘要

骨質疏鬆是中老年人尤其是絕經後婦女常見的一種退行性骨骼疾病。隨著我國人口逐漸老齡化，骨質疏鬆發病率也現逐年上升。在其併發症中，髖部骨折死亡率、病殘率高，嚴重影響病人生命生活質量。目前臨床上使用的治療骨質疏鬆藥物往往是單一地從抗破骨（或促成骨）方面來發揮作用，而成/破骨間的耦聯作用，單一地促進骨生成的藥物，往往也伴隨著骨吸收作用增強，單一地抑制骨吸收的藥物也往往引起骨生成作用受到抑制，綜合治療效果不令人滿意。某些藥物（如雙膦酸鹽、降鈣素）的長期使用安全性也有待考證，因此研究骨代謝穩態調控中的關鍵分子，特別是能夠同時促進骨生成、抑制骨吸收的關鍵分子，並設計相應的分子靶向藥物是目前臨床上治療骨質疏鬆急需解決的問題。 本項目通過改變DDR2 表達水平研究其對骨生成、骨吸收的影響，明確DDR2 在骨重塑中的功能；利用蛋白相互作用、RNA 干涉、特異性抑制劑等研究手段闡明DDR2發揮功能的分子機制；在骨質疏鬆小鼠模型中證實DDR2 腺病毒對骨質疏鬆的防治作用，明確DDR2 作為治療靶點的潛在價值。 本項目的研究結果證實：DDR2與Nrp1相互結合，通過ERK調節Runx2的磷酸化和轉錄活性，在激酶活性調節水平上促進成骨細胞分化，同時通過與Nrp1結合，形成Np1-PlexinA1複合物，阻滯了TREM2、DAP12的促破骨細胞功能，在蛋白相互作用水平上抑制破骨細胞分化。動物實驗表明，DDR2過表達腺病毒可有效緩解去卵巢小鼠的骨質疏鬆。 本項目的研究結果豐富了現有的對於成/破骨間的耦聯效應的認識，也補充了目前對於DDR2的相互作用分子，及其介導的信號調控網路的認識。本項目從研究DDR2在骨生成、骨吸收中的作用著手，證實了DDR2/Np1信號通路在骨代謝穩態調控中的關鍵作用，即：DDR2同時促進骨生成並抑制骨吸收，揭示了DDR2可作為新的骨質疏鬆藥物作用靶點，為骨質疏鬆的預防治療提供新線索。