《RNA結合蛋白QKI在肝臟血糖平衡調控中的新功能》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由盧茲凡擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：RNA結合蛋白QKI在肝臟血糖平衡調控中的新功能
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：盧茲凡
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
糖代謝的平衡調控是維持機體正常生理功能關鍵，血糖增高是糖尿病發生髮展的重要因素。肝臟是胰島素的重要靶器官，主要受胰高血糖素和胰島素信號通路雙重調節，對糖異生過程進行精細調控，其中CREB\FOXO1\SIRT1等分子是參與糖異生調節的關鍵分子。課題組前期研究發現，RNA結合蛋白QKI在肝臟中低水平表達，隨著飢餓時間延長，持續性增高，與CREB的轉錄調節有關。進一步的功能驗證發現，增高或降低QKI表達，可以改變糖異生相關酶的表達水平，同時影響上述重要調節分子FOXO1和SIRT1的表達，提示QKI具有調節肝臟中的糖異生作用。本課題在上述發現基礎上擬進行全面研究，回答QKI表達水平受CREB調控增高的機制，同時在體內、體外的功能模型中，證實QKI對糖異生調節作用，並闡明其轉錄後調節的新機制；在糖尿病小鼠模型中驗證QKI的治療意義和QKI基因編碼區KH功能域SNP多態性與臨床病人之間相關性。
結題摘要
QKI 在肝臟中的表達變化及其與肝臟糖代謝間的調控關係，至今國內外尚無研究。本課題在前期自己課題組探索發現基礎上，首次在動物組織和細胞水平發現QKI的表達水平與飢餓顯著正相關；進一步機制探索發現glucagon 信號通過cAMP-CEBP 信號通路上調QKI的表達，通過直接調節QKI啟動子的調控元件發揮作用。同時建立了肝臟特異性敲除QKI的動物模型，進一步模擬飢餓條件，發現血中葡萄糖、酮體表達水平明顯低於對照，提示QKI 具有促進糖異生和酮體生成的作用。進一步的機制探索發現，QKI降低後，cAMP水平顯著降低，pCREB信號減弱；QKI通過直接調節cAMP的生成和降解的酶的表達水平實現的，細緻的分子機制正在完善中。此外本課題還發現QKI分子在飢餓狀態下，自身發生乙醯化水平的改變；進一步研究發現SirT1通過與QKI 相互作用導致去乙醯化的發生。通過構建QKI乙醯化位點的突變體，進一步研究發現乙醯化的QKI促進糖異生與酮體生成的能力比去乙醯化的QKI能力低，體內結果正在完善中。上述研究結果和發現是首次對QKI功能的發現以及相關機制的探索。具有很好的創新性，而且對代謝相關疾病的闡明具有潛在套用價值
