《NK細胞免疫編輯參與肝臟腫瘤的發生髮展及其機制探討》是依託山東大學，由張彩擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NK細胞免疫編輯參與肝臟腫瘤的發生髮展及其機制探討
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張彩
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤的發生髮展不僅僅是腫瘤自身內源性基因突變導致細胞異常增殖的結果，更是在免疫系統的選擇性壓力下，腫瘤細胞與免疫系統動態的相互作用的結果。免疫細胞對腫瘤的免疫編輯影響腫瘤的發生髮展。基於肝臟的天然免疫優勢和免疫耐受特點和我們長期從事NK細胞抗腫瘤免疫和肝臟免疫學的優勢，我們擬以肝細胞性肝癌為例，以DEN或CCl4誘導聯合HBV慢性感染或基於HBV轉基因小鼠建立小鼠肝癌模型，探討在以天然免疫細胞占優勢的肝臟微環境中，NK細胞的選擇性壓力對肝癌細胞經歷清除、平衡、逃逸三個階段的過程中，細胞表型、免疫原性及發生髮展的影響；確定NK細胞對肝癌細胞進行免疫編輯的作用特點、NK細胞的何種受體或效應分子為主對肝癌細胞發揮免疫編輯作用。深入研究宿主免疫系統與腫瘤進化之間的相互作用及其機制，將有助於更好地改善或設計新的肝癌治療方案。
結題摘要
腫瘤的發生髮展不僅僅是腫瘤自身內源性基因突變導致細胞異常增殖的結果，更是在免疫系統的選擇性壓力下，腫瘤細胞與免疫系統動態的相互作用的結果。免疫細胞對腫瘤的免疫編輯影響腫瘤的發生髮展。目前關於腫瘤免疫編輯的研究多是基於MCA（3-甲基膽蒽）誘導的小鼠纖維肉瘤模型。但是，不同腫瘤致癌因素、腫瘤細胞發生基因突變和選擇性進化及腫瘤微環境均存在極大差異，免疫系統在不同腫瘤類型發揮免疫編輯的作用和機制亦不盡相同。到目前為止，肝細胞性肝癌的發生髮展是否存在免疫編輯現象及天然和獲得性免疫細胞參與編輯的機制尚無報導。 基於肝臟的天然免疫優勢和免疫耐受特點和我們長期從事NK細胞抗腫瘤免疫和肝臟免疫學的優勢，本研究以肝細胞性肝癌為例，分別基於野生鼠和NKp46 KO鼠建立肝癌皮下荷瘤、肝臟原位荷瘤以及DEN/CCl4誘發的肝癌三種肝癌模型系統驗證了NK細胞在肝癌發生髮展過程中的作用，證明了NK細胞通過NKp46和分泌IFN-γ對肝癌細胞發生免疫編輯的作用。在肝癌發生髮展的微環境中NK細胞的長期選擇性壓力下，一方面，NK細胞通過 NKp46受體與應激誘導細胞表面相應配體相互作用，進而下調肝細胞表面NKp46配體的表達，甚至導致該配體表達的丟失，從而使變異的細胞逃逸NK細胞的識別和殺傷；另一方面，NK細胞分泌的IFN-γ與肝癌細胞長期作用，可使肝癌細胞能夠抵抗IFN-γ的抑制腫瘤增殖、促進腫瘤凋亡的作用，增強肝癌細胞的腫瘤乾性，抑制肝癌細胞表面RAE-1和H60等NKG2D活化配體的表達、增強抑制性配體的表達，從而降低肝癌細胞對NK細胞殺傷的敏感性。 本項目首次闡明NK細胞在肝癌發生髮展過程中發揮免疫編輯的作用和機制，將為腫瘤治療帶來新的思路、策略和希望。
