《Chemerin抑制肝癌及調控肝癌炎症微環境的機制研究》是依託復旦大學，由何睿擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Chemerin抑制肝癌及調控肝癌炎症微環境的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：何睿
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發生髮展與炎症密切相關。肝癌炎症微環境由多種免疫細胞、非血源性間質細胞、以及多種炎性介質組成。肝癌進展過程中，免疫抑制因素占據優勢，削弱抗腫瘤免疫。因此，深入探討肝癌的免疫調節機制，有助於開發肝癌的免疫治療新策略。Chemerin是一個新發現的炎症相關蛋白，文獻報導和我們的研究揭示chemein通過多種機制調節炎症。我們的前期實驗發現正常肝臟高表達chemerin，而肝癌患者瘤組織的chemerin表達水平明顯下調，而且，chemerin可顯著抑制小鼠肝癌。我們假設chemerin通過調控肝癌炎症微環境，發揮抑癌效應。本課題計畫利用多種小鼠肝癌模型，結合臨床樣本分析，研究chemerin對肝癌炎症微環境的調控機制，鑑定介導chemerin抑癌效應的關鍵靶細胞和靶分子，闡明chemerin直接調節的細胞信號分子通路，為肝癌免疫治療提供潛在新靶點。
結題摘要
肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發生髮展與炎症密切相關。肝癌炎症微環境由腫瘤細胞、基質細胞和多種炎性介質組成。已有報導髓樣來源抑制細胞（MDSC）可介導促腫瘤炎症，參與免疫抑制和血管新生，促進肝癌的發生髮展。Chemerin是一種炎症相關蛋白，根據炎症類型的不同，發揮促炎或抑炎效應。肝細胞是chemerin的主要來源，但chemerin在肝癌進展中的作用還所知甚少。我們分析肝癌患者樣品發現相比正常對照，肝癌患者外周血和腫瘤局部chemerin蛋白水平顯著下降，且與患者的不良預後密切相關。我們利用缺失chemerin的Rarres2-/-小鼠和肝臟原位接種Hepa1-6肝癌細胞進行體內機制研究，發現Rarres2-/-小鼠的肝原位腫瘤變大，出現肺轉移，而Hepa1-6細胞過表達chemerin則抑制腫瘤生長。Chemerin缺失或過表達導致腫瘤局部的MDSC增加或減少，並伴隨著抗腫瘤T細胞應答和血管新生的改變，而不影響NK細胞在肝癌組織的浸潤。在T細胞缺陷的RAG1-/-小鼠肝臟接種過表達chemerin的Hepa1-6細胞仍然可以部分抑制腫瘤大小，提示chemerin的抑癌效應具有T細胞依賴和非T細胞依賴兩種機制。我們進一步發現Chemerin抑制外周血MDSC的數量，並伴隨著腫瘤組織的GM-CSF和IL-6的表達水平下降，但不影響MDSC的關鍵趨化因子，提示chemerin可能抑制GM-CSF和IL-6介導的MDSC的生成。我們發現chemerin的兩個受體CMKLR1和CCRL2主要表達於肝癌細胞和腫瘤相關內皮細胞，而兩種細胞分別是GM-CSF和IL-6的主要來源。利用體外細胞實驗，我們證實了chemerin通過與兩個受體相互作用，抑制NF-kb活化，從而抑制肝癌細胞和腫瘤相關內皮細胞分別產生GM-CSF和IL-6。最後利用中和抗體阻斷GM-CSF和IL-6明顯抑制Rarres2-/-小鼠的原位癌的大小和肺轉移。我們的研究揭示了肝臟內源性高表達的Chemerin發揮負向調控肝臟炎症和腫瘤的發展，這樣，下調Chemerin表達的因素可能導致肝臟炎症和腫瘤的發生髮展；而給予外源性Chemerin或受體活化的小分子有可能作為潛在的肝癌治療策略。
