MiR-148a在結直腸癌中的調控網路及生物學功能研究

《MiR-148a在結直腸癌中的調控網路及生物學功能研究》是依託浙江大學，由來茂德擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：MiR-148a在結直腸癌中的調控網路及生物學功能研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：來茂德
• 項目類別：面上項目

項目摘要

結直腸癌是常見的惡性腫瘤，嚴重威脅著人類的生命健康，研究結直腸癌的發生髮展機制具有重要意義。近年成為研究熱點的microRNA被證明成為一種新的調節基因表達方式，通過轉錄後抑制靶基因表達，在腫瘤中既可抑制抑癌基因發揮促癌作用，又可抑制癌基因發揮抑癌作用，這些microRNA與蛋白編碼基因相互作用在腫瘤中構成精密的調控網路。申請者實驗室初步研究結果與文獻報導表明miR-148a可能是一個發揮抑癌作用的microRNA，因此研究miR-148a在結直腸癌中的調控網路機制及生物學功能對揭示結直腸癌發病機制，以及將來以microRNA為靶點對結直腸癌的預防和治療干預具有重要意義。本研究擬採用交聯免疫沉澱（CLIP）技術解析miR-148a直接作用的靶基因，利用生物信息學與分子生物學手段研究其上游轉錄因子調控方式；構建miR-148a在結直腸癌中的調控網路，明確其在結直腸癌細胞中的生物學功能。

結題摘要

結直腸癌是一種常見的消化系統惡性腫瘤，而且在我國的發病率總體上呈上升趨勢，並且隨著人們飲食結構和生活方式的改變，結直腸癌的發病率還會繼續上升。積極開展結直腸癌發病機制研究，尋找新的分子標誌物和治療靶點不僅具有重要的臨床價值而且具有重要的社會意義。近年成為研究熱點的microRNA被證明成為一種新的調節基因表達方式，通過轉錄後抑制靶基因表達，在腫瘤中既可抑制抑癌基因發揮促癌作用，又可抑制癌基因發揮抑癌作用，這些microRNA與蛋白編碼基因相互作用在腫瘤中構成精密的調控網路。本項目研究闡述了一條全新的凋亡信號通路，MYB能夠識別並結合miR-148a基因組的轉錄因子結合位點，抑制miR-148a的轉錄和表達；miR-148a通過結合BCL-2的3’-UTR區轉錄後抑制BCL-2的表達，進而促進了細胞色素C的表達激活了Caspase3和Caspase9級聯反應誘導凋亡。我們篩選並驗證了miR-22是miR-148a的下游分子，在體外和體內實驗結果表明miR-22通過轉錄後抑制BTG1抑制結直腸癌細胞自噬促進凋亡而增強結直腸癌細胞對5-FU的藥物敏感性。該項目研究的進一步研究闡明miR-148a和miR-22及其相互作用網路不僅對結直腸癌5-FU化療監測具有指導意義，而且對將來尋找結直腸癌治療靶點進行靶向治療具有重要意義。