《Mfn2抗動脈粥樣硬化炎症作用與機制研究》是依託華中科技大學，由郭小梅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Mfn2抗動脈粥樣硬化炎症作用與機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：郭小梅
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
動脈粥樣硬化(AS)主要是炎症因子與內皮細胞、血管平滑肌細胞和單核巨噬細胞等相互作用所致的血管內膜慢性炎症。Ras基因既通過Ras-Raf-ERK1/2及Ras-MEKK3-P38途徑激活NF-κB，又通過Ras-Raf-ERK1/2 及Ras-PI3K-Akt途徑激活Ets-1，還通過Ras-MEKK4-Jnk途徑活化AP1，從而促進AS炎症反應。我們前期研究表明， Mfn2基因作為Ras的負向調控因子，顯著抑制ERK1/2和Akt信號而抑制VSMCs增殖。我們近期研究發現，Ang II 可下調VSMCs內源性Mfn2 表達，高表達Mfn2可明顯下調Ang II誘導下的Ets-1表達，提示Mfn2參與了AS炎症反應。本課題利用Mfn2基因重組病毒，研究Mfn2通過Ras信號通路調控動脈粥樣硬化炎症反應的作用與分子機制；研究Mfn2在整體動物抗AS炎症反應效果，為防治AS提供新干預靶點。
結題摘要
觀察黃芩素對動脈粥樣硬化發展過程中三種主要效應細胞（內皮細胞、血管平滑肌細胞、單核-巨噬細胞）的影響。培養大鼠胸主動脈平滑肌細胞，使用 Ang II 刺激細胞增殖，加入黃芩素進行干預。黃芩素能夠有效抑制平滑肌細胞的遷移，但在藥理濃度範圍內無法有效抑制其增殖；對於動脈粥樣硬化經典致炎物 Ang II、 ox-LDL 刺激 2 種細胞（ HUVECs 及RAW-264.7）所引起的炎症反應，黃芩素均能夠降低細胞炎症因子 （ IL-6、PAI-1、TNF-α）的釋放， 從而發揮有效的抗炎作用， 且這種作用是部分通過 Mfn2-Ras 信號通路產生的。黃芩素能夠對動脈粥樣硬化發展過程中三種主要效應細胞的病理生理過程產生有效干預作用， 且其抗炎作用部分是通過 Mfn2-Ras 信號通路產生的。觀察黃芩素對大鼠血管平滑肌細胞（rVSMCs）炎症的影響，在Ang II刺激rVSMCs炎症模型試驗中，與空白對照組相比，Ang II刺激組能顯著刺激rVSMCs相關炎症因子（IL-6、TNF-α、MMP9）的分泌，並能下調Mfn2蛋白的表達水平，同時促進ERK1/2、P38的磷酸化水平（P﹤0.05），且這種作用呈劑量依賴性；分別加入黃芩素及Adv-Mfn2予以干預後，黃芩素干預組及Adv-Mfn2干預組與單純Ang II組相比，均能下調rVSMCs中IL-6、TNF-α及MMP9的分泌，並能上調Mfn2蛋白的表達水平，同時抑制ERK1/2、P38的磷酸化水平，這種作用均呈劑量依賴性。黃芩素具有抑制rVSMCs炎症作用，這種抗炎作用與部分通過調節Mfn2-Ras信號通路有關。黃芩素能夠對動脈粥樣硬化發展過程中三種主要效應細胞的病理生理過程產生有效干預作用，且其抗炎作用部分是通過Mfn2-Ras信號通路產生的。建立apoE-/-小鼠動脈粥樣硬化模型，並鑑定動脈粥樣硬化模型建立基本成功。本課題研究Mfn2通過Ras信號通路調控動脈粥樣硬化炎症反應的作用與分子機制；為黃芩素治療血管炎症性疾病如動脈粥樣硬化提供了新的理論依據，提示開發黃芩素治療血管炎症性疾病具有較好的套用前景；研究Mfn2在整體動物抗AS炎症反應效果，為防治AS提供新干預靶點。
