《Chromogranin A的關鍵降解肽段抗動脈粥樣硬化機制研究》是依託上海交通大學，由陸林擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：Chromogranin A的關鍵降解肽段抗動脈粥樣硬化機制研究
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：陸林
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
研究內源性血管保護性蛋白和生物活性肽具轉化意義。我們發現Chromogranin A降解肽段Vasostatin-2和Catestatin具血管保護效應。與對照相比，嚴重粥樣硬化冠脈組織中Vasostatin-2和Catestatin 水平降低，冠心病患者的血清也有一致的變化。Vasostatin-2和Catestatin重組蛋白腹腔注射均能抑制apoE-KO小鼠主動脈粥樣硬化，並在內皮和巨噬細胞中有抗炎症作用。用這兩肽段處理內皮和巨噬細胞後進行晶片分析發現並證實：Vasostatin-2經抑制RhoGTPase及其下游通路發揮作用，Catestatin經上調腎素-血管緊張素系統中ACE2-Ang(1-7)-Mas途徑拮抗炎症。後續將用分子、細胞和基因修飾小鼠，闡明Vasostatin-2和Catestatin抗炎症抗動脈粥樣硬化作用及機制，揭示它們作用的關鍵位點和它們量異常的病因和機制。
結題摘要
脂肪因子Chromogranin A（CgA）在體內被降解形成約10個肽段，包括vasostatin-2。本研究主要探討vasostatin-2的功能。 1. 血清vasostatin-2水平降低與冠心病發生及冠脈病變嚴重程度相關。我們發現，嚴重冠心病患者冠脈剝脫內膜組織、外周血單個核細胞和血清vasostatin-2水平較對照動脈組織、細胞和血清中的CgA顯著增高，vasostatin-2顯著下降（均P＜0.05），與冠脈病變支數及病變嚴重程度相關。 2. 體外和體內實驗中，vasostatin-2具有抑制炎症作用和抗動脈粥樣硬化功能。我們發現，vasostatin-2能劑量依賴性抑制內皮細胞黏附分子表達，抑制體外巨噬細胞-內皮細胞粘附。體內實驗中，與PBS對照相比，高脂餵養的ApoE-KO小鼠腹腔內注射vasostatin-2能顯著抑制動脈粥樣硬化的發生。vasostatin -2抑制白細胞對腸系膜血管壁的粘附，以及主動脈的黏附分子和炎症因子表達。在機制研究中，vasostatin-2能夠通過抑制單核巨噬細胞的遷移，能幹預螢光標記的炎性細胞Ly-6Chi對血管壁的滯留和向泡沫細胞的轉變，使MOMA-2陽性區域顯著降低， vasostatin-2通過抑制Rac1-Pak1途經機制而產生對炎性細胞遷移的干預。 3. 血清vasostatin-2水平降低與心梗患者3年隨訪的MACE事件相關，對大鼠心梗後心肌損傷有抑制作用。我們的研究發現，心梗後心肌組織中vasostatin-2的表達下降，與梗死面積負相關。血清vasostatin-2水平與心梗後3年的MACE事件相關。在心梗大鼠腹腔中注射vasostatin-2能顯著改善心功能，抑制心肌組織重構和纖維化，這些作用與vasostatin-2抑制了Rho、Wnt和TLR-4通路，並調控了RAS系統有關。 4. 血清CgA水平升高和vasostatin-2水平降低與冠脈支架術後再狹窄有關，對小鼠股動脈內膜損傷後內膜增生有抑制作用 。我們發現，冠脈支架術後再狹窄患者CgA水平顯著升高（P＜0.05），而vasostatin-2水平明顯降低（P＜0.05）。體內實驗中，vasostatin-2能顯著抑制股動脈內膜損傷後內膜增生，而CgA則促進內膜增殖。這一效應主要來源於其對病變血管段組織ACE2的上調。
