《MDM2通過調控上皮間質轉化影響腫瘤轉移的機制研究》是依託浙江大學，由朱虹擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MDM2通過調控上皮間質轉化影響腫瘤轉移的機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：朱虹
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
上皮間質轉化（EMT）是腫瘤細胞獲得轉移能力的重要步驟，發現調控EMT發生的關鍵分子，並開發相應的靶向治療手段具有重大的理論意義和套用價值。文獻報導，MDM2和腫瘤轉移密切相關，但其在EMT過程中發揮的作用和機制未見報導。我們的前期研究表明，MDM2表達水平和腫瘤細胞EMT的發生高度相關，且MDM2抑制劑Nutlin-3可有效阻遏EMT，抑制腫瘤細胞遷移運動，具備潛在的抗腫瘤轉移效果。申請人將在此基礎上，進一步探求MDM2在EMT過程中扮演的角色，以Nutlin-3等MDM2抑制劑為分子探針，轉入MDM2不同功能區段的突變質粒，深入研究MDM2和Smad信號通路的互動作用及其對EMT的調控模式，藉助晶片技術分析描繪其信號調控網路，從而發現MDM2新的生物學功能，為其在腫瘤轉移中的分子地位提供新的理論依據，以期發現新的抗腫瘤轉移藥物作用靶點，為發展具有自主智慧財產權的創新藥物奠定理論基礎。
結題摘要
轉移是90%的腫瘤病人死亡的原因。上皮間質轉化（EMT）發生於腫瘤轉移早期，是腫瘤獲得轉移能力的重要步驟。因此探尋EMT過程中關鍵作用分子，並針對其開發靶向治療手段，可能有利於及腫瘤轉移的早期干預，成為抗轉移治療的策略。促癌蛋白MDM2與腫瘤轉移顯著相關，但是其分子機制有待闡明。 本課題研究了MDM2推動腫瘤轉移的分子機制：（1）首先明確了臨床卵巢囊腺癌病人的腫瘤組織中存在MDM2的高表達且具有臨床意義：大部分卵巢囊腺癌組織樣本的細胞核、細胞漿中均能觀察到不同程度的MDM2陽性著色，而MDM2在正常卵巢組織則呈陰性；卵巢癌組織中的陽性著色程度高於正常卵巢組織，且具有顯著性差異；採用χ2檢驗來進一步分析MDM2在卵巢癌組織中高表達的臨床意義，結果表明MDM2的表達水平與腫瘤臨床分期相關；（2）MDM2誘導細胞運動的能力與其促EMT活性有關，MDM2能夠通過上調Slug和Snail的蛋白表達從而抑制E-cadherin的轉錄；（3）MDM2對Smad信號通路具有激活作用：過表達MDM2時其轉錄活性增加，而採用siRNA技術沉默MDM2表達後，Smads複合物轉錄活性降低；（4）沉默MDM2能抑制TGF-β誘導的EMT和細胞遷移；（5）MDM2小分子抑制劑Nutlin-3可通過干預Smad信號通路的激活發揮抗EMT作用，進行發揮抑制腫瘤轉移的效果。 綜上，本課題研究發現促癌蛋白MDM2的表達與卵巢囊腺癌的臨床分期具有相關性，提示MDM2可能作為生物標記物成為卵巢囊腺癌預後評價指標；進一步的機制研究發現MDM2可激活Smad信號通路來促使上皮來源的卵巢癌細胞發生EMT和遷移，同時發現MDM2抑制劑Nutlin-3具有抗EMT活性，這不僅表明 MDM2可以作為潛在抗EMT乃至轉移的治療靶點，同時也為MDM2抑制劑的臨床套用提供了新思路。
