《LOX-1在低氧誘導肺動脈高壓血管重構中的作用及機制研究》是依託中南大學，由胡長平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：LOX-1在低氧誘導肺動脈高壓血管重構中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：胡長平
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺動脈高壓（PAH）的主要病因是肺血管重構導致肺動脈腔隙狹窄。植物凝集素樣氧化性低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）是一種多配體受體，介導多種信號通路，在多種心血管疾病的發生與發展中起重要作用。然而，LOX-1是否參與PAH 時肺血管重構尚不清楚。我們的預實驗發現，低氧誘導的PAH大鼠肺動脈LOX-1 mRNA和蛋白表達增高；LOX-1中和抗體TS-20能顯著抑制低氧誘導的原代肺動脈平滑肌細胞增殖。本項目擬通過在體動物與細胞實驗，查明LOX-1在PAH肺血管重構發生過程中的重要作用，在此基礎上，在體動物與細胞實驗相結合，探討PAH發病過程中上調LOX-1的機制（miR-let-7g-LOX-1的正反饋調節）以及LOX-1促血管重構的機制（LOX-1/Calpain/pElk-1-MRTF-A/SRF/c-fos信號通路）。本項目將有助於闡明PAH的發病機制，為尋找防治PAH的新靶點奠定基礎。
結題摘要
肺動脈高壓（PAH）的主要病因是肺小動脈原發病變而導致肺動脈阻力增加，最終可導致患者右心衰竭而死亡。PAH時肺動脈阻力增高的主要原因是肺血管重構導致肺動脈腔隙狹窄，而肺動脈平滑肌細胞（PASMCs）的過度增殖是引起血管重構的關鍵因素。凝集素樣氧化性低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）在多種心血管疾病的發生與發展中起重要作用。LOX-1通過氧化應激和促炎機制損傷血管內皮細胞，促進心肌細胞和血管平滑肌細胞增殖從而介導心臟、胸主動脈和腎血管重構。LOX-1在培養的慢性栓塞性肺動脈高壓患者PASMCs中表達增加，可能介導C反應蛋白所誘導的PASMCs增殖。但LOX-1在低氧PAH血管重構中的作用及機制目前仍不清楚。因此，本研究擬在低氧誘導的PAH大鼠模型及原代PASMCs模型，探討LOX-1是否介導低氧誘導PAH肺血管重構，並進一步探討該作用是否與其促PASMCs增殖有關以及作用機制。 結果發現：（1）低氧誘導PAH大鼠肺動脈顯著重構以及肺動脈中LOX-1 mRNA和蛋白表達顯著增加。（2）低氧可促進PASMCs增殖，誘導LOX-1表達；LOX-1中和抗體及LOX-1 siRNA可顯著抑制低氧引起的PASMCs增殖。（3）低氧誘導PAH大鼠肺動脈和PASMCs中let-7g mRNA表達顯著降低，let-7g mimic可顯著降低低氧誘導的PASMCs增殖和LOX-1表達上調；抑制LOX-1可顯著逆轉低氧引起的let-7g 表達下調，LOX-1與let-7g之間存在著反饋調節。（4）低氧引起PASMCs中LOX-1表達上調的上游機制為LOX-1-calpains-PKC-OCT-1-let-7g-LOX-1反饋調節通路。（5）LOX-1介導低氧誘導PASMCs增殖的下游通路可能為LOX-1- ERK1/2-pElk/MRTF-A-SRF-c-fos信號通路。 本項目主要闡明了內源性LOX-1在低氧誘導大鼠PAH時介導肺血管重構的作用和分子機制，將有助於闡明PAH的發病機制，為尋找防治PAH的新靶點奠定實驗和理論基礎。
