《microRNA-let-7在低氧誘導肺高壓肺血管重構中的作用及機制研究》是依託南昌大學，由張衛芳擔任項目負責人的地區科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：microRNA-let-7在低氧誘導肺高壓肺血管重構中的作用及機制研究
- 項目類別：地區科學基金項目
- 項目負責人：張衛芳
- 依託單位：南昌大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺高壓（pulmonary hypertension，PH）時肺動脈阻力增加的主要病因是肺血管重構導致肺動脈腔隙狹窄。近期有學者運用miRNAs網路藥理學發現let-7家族與TGF-β、低氧及炎症誘導的PH關係密切。然而，let-7家族在PH中的作用還未見文獻報導。我們的預實驗發現，let-7家族中let-7b/g在低氧誘導的PH大鼠肺動脈中表達下調，let-7g mimic能顯著抑制低氧誘導的原代大鼠肺動脈平滑肌細胞增殖，因此我們推測let-7家族參與低氧誘導PH肺血管重構。本項目擬通過在體動物與細胞實驗相結合，探討低氧PH發病過程中let-7下調的機制（HIF-1α/PKC/ERK1/2/c-myc/let-7正反饋調節）及let-7抑制肺血管重構的機制（let-7/RAS/c-myc/bmi-1/p16）。本項目將有助於闡明PH的發病機制，為尋找防治PH的新靶點奠定實驗和理論基礎。
結題摘要
肺動脈高壓（PH）是動脈性肺動脈高壓、左心臟病變肺動脈高壓、肺疾病及血氧不足肺動脈高壓、慢性栓塞或梗塞肺動脈高壓以及混合性肺動脈高壓的總稱。主要病因是肺小動脈原發病變而導致肺動脈阻力增加，最終可導致患者右心衰竭而死亡。PH作為一種慢性血管性疾病，至今沒有有效的治癒手段，患者的平均生存期僅有7年。PH病因涉及環境與遺傳因素，其發病機制尚未完全闡明。業已證明，肺血管重構在PH發生髮展的病理生理過程中起重要作用，發生牽涉到多種因子，如TGF-β、5-羥色胺、內皮素-1、NO等。新近有學者運用網路藥理學發現了與TGF-β、低氧及炎症誘導的PH有關的miRNAs，其中包括let-7家族。然而let-7在PH肺血管重構中的作用及機制尚不清楚。 結果發現，低氧PH大鼠右心室收縮壓和平均肺動脈壓較正常組明顯升高；肺動脈顯著重構。PH大鼠肺動脈中let-7b和let-7g表達顯著下調，原位雜交顯示let-7g主要表達在肺血管。低氧處理PASMCs可引起細胞增殖，同時let-7g呈時間依賴性降低。let-7g過表達可顯著取消低氧引起的促增殖作用。Let-7g抑制劑可直接促進PASMCs增殖。PASMCs過表達let-7g可顯著抑制低氧誘導的靶基因c-Myc和下游蛋白bmi-1上調及p16下調，導致細胞停留在G0/G1期。抑制c-Myc也可顯著抑制低氧誘導的bmi-1表達上調及p16表達下調。Let-7g的另一個靶基因LOX-1在PH時表達上調，let-7g過表達可顯著抑制低氧誘導的LOX-1表達上調，而抑制LOX-1又可通過PKC/OCT-1反過來抑制低氧誘導的let-7g下調。 結果提示，let-7g在低氧PH中表達下調，具有抑制PASMCs增殖作用。Let-7g下調的上游機制涉及LOX-1/PKC/OCT-1通路。抑制PASMCs的機制涉及與c-Myc/Bmi-1/p16信號通路。
