《瞬間受體電位通道蛋白調節缺氧性肺血管收縮的機制》是依託東南大學，由湯成春擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：瞬間受體電位通道蛋白調節缺氧性肺血管收縮的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：湯成春
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肺動脈高壓（PAH）臨床常見。缺氧性肺血管收縮（HPV）是PAH的早期組分，機制未明，既往研究多集中在肺動脈，但肺靜脈（IPV）可能是感受缺氧的更合理部位。我們前期研究發現瞬間受體電位通道蛋白(TRPC)6在磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）的調節下，使低氧誘導的人肺動脈平滑肌細胞中通過電壓門控鈣離子通道的鈣離子內流進一步增加導致HPV；預實驗發現IPV在缺氧刺激時表現出與肺動脈(IPA)不同的收縮特徵。我們推測IPV在缺氧時會產生不同於IPA的收縮特點；IPV是肺循環缺氧反應的真正位點，是介導HPV的主要因素；TRPC在缺氧性IPV收縮中起重要作用。本研究採用生理實驗與電化學途徑相結合的方法，從等張張力測定、細胞內鈣離子濃度及膜電位檢測、TRPC及儲存鈣在IPV缺氧反應中的作用三個方面來驗證我們的假說。使我們能更好地理解IPV在HPV以及PAH中的作用，為臨床治療PAH提供一條新的途徑。
結題摘要
肺動脈高壓（PAH）是臨床常見病嚴重危害人類健康，其機制尚未完全清楚。2010年我們證明瞬間受體電位通道蛋白6（TRPC6）在缺氧引起的肺動脈平滑肌細胞（PASMC）[Ca2+]i升高中起重要作用。由於肺靜脈同樣是引起肺循環阻力的一部分，本課題分別針對遠端肺靜脈（IPV）重構，遠端肺動脈（IPA）收縮和重構在PAH發病機制及尋找新的治療靶點進行研究。 本課題創新點在於發現或揭示了：1、IPV方面: （a）80mM的高鉀誘發了IPV的自發性收縮，IPV對於缺氧的反應相對於IPA小，在不同氧分壓下（1%,3%,5%,8%）表現出不同張力。（b）慢性缺氧誘導的肺動脈高壓（CHPH）大鼠IPV和低氧培養的PVSMC TRPC6表達升高。（c）TRPC6阻斷劑和TRPC6基因敲除均抑制低氧誘導的PVSMC [Ca2+]i升高和低氧培養時PVSMC遷移。（d）低氧誘導的PVSMC [Ca2+]i升高是通過phospholipase C和AMPK介導的。2、IPA方面：（e）前列腺素E2（PGE2）造成IPA收縮機制是通過EP4受體，胞內cAMP具有雙重調控血管張力作用。（f）地高辛通過降低CDK4、CDK6 蛋白的表達水平，上調p27kip1蛋白表達，抑制低氧誘導的人肺動脈平滑肌細胞增殖。（g）地高辛早期套用可延緩低氧誘導的大鼠PAH形成及肺血管重構，該作用可能是通過抑制肺動脈平滑肌細胞增殖、遷移、表型轉換和MMPs分泌而起作用。 本課題證實了TRPC6在PVSMC增殖、遷移上起重要作用，參與IPV重構；地高新抑制缺氧誘導的PASMC增殖、遷移和PAH大鼠肺血管重構；以及前列腺素引起IPA收縮的分子機制。這些研究為PAH的治療提供新的思路。
