《KLF4促進肝癌形成的作用及機制研究》是依託天津醫科大學，由賈勇聖擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：KLF4促進肝癌形成的作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：賈勇聖
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腫瘤如何形成一直是癌症研究的熱點，其具體調控機制至今不清。KLF4(Krüppel-like factor 4)是維持幹細胞自我更新和參與體細胞重編程的重要轉錄因子，在不同部位腫瘤中的作用卻存在爭議。我們前期在肝癌細胞中過表達KLF4，體外細胞出現周期阻滯、自噬和糖酵解增強，體內腫瘤形成能力顯著增強。近期文獻報導自噬在腫瘤形成中發揮重要作用，分析前期研究結果提示：KLF4自噬糖酵解信號通路可能是肝癌形成的一個新的機制，KLF4通過mTOR信號通路誘導自噬，自噬提高腫瘤糖酵解水平促進細胞存活，限制腫瘤壞死及炎症反應以適應腫瘤生髮中心微環境的乏氧狀態，增強腫瘤形成能力。據此，本項目擬採用腫瘤細胞及小鼠移植瘤模型，分別從分子、細胞及動物三個水平，以自噬參與KLF4促進肝癌形成的作用為研究主線，對相關信號通路進行系統研究。通過本課題開展，為肝癌形成分子機制提供新思路、為肝癌治療發現新靶標。
結題摘要
KLF4是與胚胎幹細胞自我更新和多向分化潛能密切相關的基因，提示KLF4可能在腫瘤幹細胞的乾性維持中發揮重要作用。本課題研究發現KLF4表達水平與肝癌細胞的成瘤能力存在著一定的正相關性。過表達KLF4，肝癌細胞體外細胞周期阻滯，發生自噬，體內在裸鼠皮下移植瘤的生長速度明顯增強。研究發現KLF4通過mTOR自噬信號通路維持細胞靜息狀態，發揮化療耐藥，促進腫瘤形成作用。在此基礎上篩選出抑制KLF4的小分子化合物小白菊內脂及其類似物含笑內酯，發現含笑內酯可逆轉KLF4介導的腫瘤耐藥，增加腫瘤細胞對順鉑的敏感性，小白菊內脂可誘導腫瘤細胞自噬，進一步發現含笑內酯主要通過抑制KLF4促腫瘤形成作用，減少肝癌腹水形成，為臨床難治性肝癌腹水治療提供新思路，為開發KLF4作為一個新型抗腫瘤靶點提供理論依據。
