《GLP-1對脂肪細胞分化和脂肪積累的作用和機理研究》是依託上海交通大學，由劉瑞擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：GLP-1對脂肪細胞分化和脂肪積累的作用和機理研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉瑞
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
GLP-1作用於多種組織實現調節血糖穩態，對其的研究取得了很大的進展，但是在胰腺外組織的具體作用及機制尚不清楚。脂肪過度積累影響糖尿病血糖控制。前期研究發現GLP-1治療降低了HFD小鼠脂肪沉積和血脂水平；在體外，GLP-1R基因在脂肪細胞分化過程中開始表達，GLP-1抑制細胞分化和加速脂肪水解。由此推測GLP-1可能通過調節脂肪組織的過度積累改善其的功能異常，來參與血糖調節。本項目以3T3-L1前脂肪和原代脂肪細胞為模型，研究GLP-1對脂肪細胞分化和脂肪積累的作用及機制：油紅O染色和甘油釋放實驗研究其作用；信號分子類似物和拮抗劑，RNAi，螢光素酶報告基因系統和ChIP研究GSK3β-C/EBPβ，WNT-β catenin和PKA-HSL通路；高糖高脂模型，以揭示GLP-1對病理狀態下脂肪細胞的作用。本研究結果將為GLP-1治療調節脂肪組織積累和血糖控制長期獲益提供新的理論依據。
結題摘要
胰升血糖素樣多肽-1（glucagon like peptide-1, GLP-1）是由小腸L-細胞分泌的多肽類激素。GLP-1能夠促進胰島素分泌，抑制胰升血糖素分泌；促進胰島細胞增殖和抑制其凋亡；抑制食慾，調節血脂和降低體重。基於GLP-1開發的類似物和GLP-1R激動劑已用於糖尿病臨床治療，但是作用機制還需要進一步研究。本項目是在前期實驗中觀察到GLP-1減緩HFD誘導肥胖小鼠體重增加，和臨床套用GLP-1R激動劑liraglutide時肥胖個體相比瘦型糖尿病患者血糖獲益更大的臨床體驗基礎上，我們對GLP-1是如何影響能量儲存組織脂肪組織的細胞分化和內分泌作用作用做了探索性研究。我們發現GLP-1R基因在脂肪細胞分化全過程均有表達，證實：1. GLP-1通過Wnt/b-catenin途徑促進脂肪細胞分化：GLP-1促進脂肪細胞的分化並進一步提升分化關鍵轉錄因子C/EBPβ，PPARγ和LPL的轉錄。Wnt家族參與調節脂肪分化關鍵轉錄因子的表達，GLP-1呈劑量依賴性的提升Wnt4表達。Wnt4通過改變β-catenin細胞內分布和穩定性發揮作用。分化啟動引起β-catenin迅速入核，GLP-1通過Wnt4使β-catenin在細胞膜上的分布增加，從而阻止β-catenin對C/EBPα和PPARγ轉錄抑制的作用。敲低Wnt4表達和使用GLP-1特異抑制劑EX9拮抗GLP-1R激活，均能阻斷GLP-1對脂肪分化的促進作用。提示GLP-1通過wnt/b-catenin途徑促進脂肪細胞分化，進而可能改善脂肪組織炎症和胰島素敏感性。2. GLP-1促進脂肪因子內脂素作用的合成和分泌：內脂素能夠結合胰島素受體而改善胰島素抵抗。我們發現GLP-1呈劑量依賴和時間依賴性提升3T3-L1細胞表達內脂素，PKA通路抑制劑H89部分阻斷GLP-1作用。Tg誘導後sXBP-1表達增加，內脂素表達下降並呈劑量依賴性；同時給予GLP-1處理後，內脂素表達增加；PDTC降低內脂素基礎水平，並未阻斷GLP-1作用。提示GLP-1通過PKA途徑提升脂肪細胞表達內脂素，進而可能提升胰島功能和周圍組織胰島素敏感性。本項目通過研究GLP-1對脂肪細胞的分化和分泌功能，將為GLP-1調節脂肪組織積累和血糖控制長期獲益提供新的理論依據，並為臨床使用GLP-1類似物的效果評估提供新的證據.
