《Leptin調控Hh信號通路抑制脂肪生成的作用和機制的研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由劉亞莉擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Leptin調控Hh信號通路抑制脂肪生成的作用和機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉亞莉
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肥胖的特徵是脂肪的累積，抑制前脂肪細胞的脂肪生成可調節脂肪組織量。leptin和Hedgehog(Hh)信號通路均分布在脂肪組織，兩者也均能通過降低關鍵轉錄因子PPARγ及脂肪代謝關鍵分子perilipin的表達降低脂肪生成，表明兩條信號通路之間可能具有聯繫。我們前期研究顯示，在3T3-L1前脂肪細胞，leptin可以促進Hh信號通路的關鍵分子Gli1的mRNA和蛋白表達，激活Hh信號通路。那么，在脂肪細胞的分化成熟中，leptin是否能通過上調Hh通路信號分子的表達和功能抑制脂肪的生成？其作用機制如何？本研究擬以前脂肪細胞為研究對象，研究Hh信號通路在leptin抑制脂肪生成中的作用及其調節機制，探討在肥胖形成中leptin對Hh通路的調控作用是否改變並參與脂肪增加，該研究有助於加深對脂肪形成調控方式和leptin作用機制的深入理解，對於肥胖等臨床疾病的發生髮展機制和治療有重要探索意義。
結題摘要
Leptin和Hedgehog(Hh)信號通路均分布在脂肪組織，調控著脂肪的分化和成熟，具有抑制成脂作用，兩者之間可能具有相互聯繫。本研究利用3T3-L1前脂肪細胞的培養和誘導分化模型為研究對象，研究Hh信號通路在leptin抑制脂肪生成中的作用及其調節機制。結果顯示，在脂肪細胞分化過程中Hh信號通路逐漸受到抑制，leptin對Hh信號通路具有激活作用，尤其是脂肪細胞分化中後期。隨後研究了Hh通路在leptin抑制脂肪生成中的作用，發現leptin與Hh信號通路激活均能減少前脂肪細胞存活率，促進脂肪細胞凋亡，誘導分化後發現leptin與Hh信號通路激活可減小脂肪細胞面積、脂質含量，GPDH活性，促進脂肪細胞中游離脂肪酸和甘油的釋放，抑制脂肪合成相關酶（FAS、ACC）、促進脂肪分解相關酶（HSL、ATGL）mRNA和蛋白的表達，從而抑制脂肪合成，促進脂肪分解。另外Hh通路激活和leptin能抑制脂肪生成轉錄因子PPARγ和C/EBPα 、抑制脂肪細胞特異分子perilipin、aP2、Adipsin mRNA和蛋白的表達，促進抗脂肪生成轉錄因子Gata2/3、Gliz、Ncor2 mRNA和蛋白的表達，leptin與Hh信號通路激活共同作用抑制脂肪生成作用進一步增強，阻斷Hh信號通路則可以逆轉部分leptin的作用，說明leptin抑制成脂的作用部分是通過激活Hh通路發揮的。進一步我們研究了leptin及其信號通路對Hh通路中信號分子的作用，發現誘導脂肪細胞分化，Hh信號通路被抑制，leptin可激活Hh信號通路，阻斷leptin受體、JAK、PI3K/Akt通路後發現leptin對Hh信號通路的激活作用被減弱，以上結果表明：在前脂肪細胞的分化成熟過程中，leptin通過激活Hh信號通路抑制脂肪細胞的分化成熟，抑制脂肪合成，促進脂肪分解，從而抑制脂肪生成。該作用是通過leptin受體-JAK/STAT/-PI3K/Akt通路激活Hh信號通路從而參與調節脂肪生成。研究結果有助於加深對脂肪形成調控方式和leptin作用機制的理解，對於肥胖等臨床疾病的發生髮展機制和治療有重要探索意義。
