《子宮內膜癌Leptin抑制IGFBP7表達機制的研究》是依託浙江大學，由呂炳建擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：子宮內膜癌Leptin抑制IGFBP7表達機制的研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：呂炳建
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
高胰島素血症主要通過調節胰島素/IGF1-IGFBPs軸功能、脂肪因子分泌來促進子宮內膜癌的發展。IGFBP7是調節胰島素生物可利用度最重要的IGFBPs，是一個腫瘤抑制基因。Leptin則是最重要的脂肪因子。申請人流行病學研究發現，血清IGFBP7升高是子宮內膜癌發生的保護因素，Leptin升高是一個促癌因素。Leptin可抑制子宮內膜癌細胞表達IGFBP7，並上調Wnt信號通路轉錄因子SOX9的表達。生物信息學分析發現在IGFBP7的5'-區存在SOX9的作用元件，但無Letpin下游ERK1/2 MAPK信號通路相關轉錄因子的作用元件。基於前述工作，我們推測Leptn可能通過ERK1/2 MAPK和Wnt信號通路（SOX9）之間的Crosstalk來調控IGFBP7的表達。本項目將通過經典的細胞與分子生物學手段來驗證這一假說，為子宮內膜癌的預防、干預提供新的作用靶點。
結題摘要
高胰島素血症是代謝綜合徵的標誌，它主要通過調節胰島素/IGF1-IGFBPs軸功能、脂肪因子分泌來促進子宮內膜癌的發展。IGFBP7是調節胰島素生物可利用度最重要的IGFBPs，Leptin則是代謝綜合徵及相關腫瘤發生中最重要的脂肪因子。本項目檢測IGFBP7、Leptin等蛋白在子宮內膜癌組織及癌旁組織中的表達，觀察Leptin對子宮內膜癌細胞IGFBP7表達的影響；結合MAPK信號通路抑制劑PD98059、β-Catenin 和SOX9基因沉默，明確ERK1/2 MAPK信號通路、Wnt信號通路在Leptin調控子宮內膜癌細胞IGFBP7表達中的作用；報告基因、染色質免疫共沉澱、凝膠阻滯實驗等鑑定轉錄因子SOX9和IGFBP7的5’-調控區SOX9作用元件的結合和表達調控能力。通過上述研究，我們發現：IGFBP7在I型子宮內膜癌組織中高表達，但發現它在體外細胞系促進細胞凋亡、抑制細胞增殖，發揮腫瘤抑制基因的功能。Leptin抑制子宮內膜癌細胞表達IGFBP7，同時使p-Ob-R、p-ERK和p-GSK3β水平升高，β-Catenin蛋白胞漿蓄積增加，表明Leptin通過激活MAPK/ERK信號通路和Wnt信號通路抑制子宮內膜癌細胞表達IGFBP7。但是，PD98059處理對Leptin所致的β-Catenin胞漿蓄積影響並不明顯。Leptin誘導的子宮內膜癌細胞IGFBP7表達抑制作用受β-Catenin沉默和SOX9沉默影響。β-Catenin沉默阻斷Leptin對子宮內膜癌細胞IGFBP7表達的抑制作用，SOX9沉默則增強Leptin對IGFBP7表達的抑制效應。PD98059處理也不影響前述β-Catenin和SOX9的沉默效應。因此，在Leptin抑制子宮內膜癌細胞表達IGFBP7的作用機制中，推測MAPK/ERK信號通路和Wnt信號通路之間可能不存在crosstalk。Wnt信號通路轉錄因子SOX9通過與IGFBP7 5’-啟動子區域的相互作用從轉錄水平實現對IGFBP7的表達調控。項目明確Leptin-β-Catenin -SOX9-IGFBP7軸的表達調控機制，該軸作為“高胰島素血症-子宮內膜癌”作用途徑的主要聯繫節點，將為代謝綜合徵相關子宮內膜癌的預防、干預提供新的作用靶點。
