《肝分泌因子調節脂肪組織代謝的分子機制與生物學功能》是依託武漢大學，由宋保亮擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：肝分泌因子調節脂肪組織代謝的分子機制與生物學功能
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：宋保亮
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
代謝過程除在細胞內受調控外，還受組織器官之間通訊的調節。肝臟是脂質合成、轉化和分泌的主要器官；而脂肪則負責脂質儲存與氧化，二者之間的互作非常緊密。我們發現，gp78肝臟特異性敲除小鼠，除肝內脂質合成減少外，還表現為白色脂肪組織脂肪酸合成增加，棕色脂肪中UCP1表達增加，產熱增強，部分原因是由於肝臟分泌FGF21增多。同時，我們用脂質合成抑制劑白樺酯醇處理小鼠，降低肝臟脂質水平，也可導致棕色脂肪產熱增加。這些結果均表明肝臟脂質代謝改變後，可通過分泌不同因子，調控脂肪組織。但是，只有少數肝分泌因子被發現，肝臟—脂肪互作的機制還所知甚少。本項目將利用小鼠模型，系統性篩選受脂質水平調控的肝分泌因子，揭示它們對脂肪組織的調節作用。探索在肝臟中其表達受脂質水平調節的機理，以及它們對脂肪細胞分化成熟、脂質代謝和能量代謝的調控機制。並利用疾病模型小鼠研究這些肝分泌因子在脂肪肝、肥胖和糖尿病等發生中的作用。
結題摘要
各個器官組織之間的通訊和相互調控對維持機體代謝穩態至關重要。肝臟和白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)是脂質合成的兩個重要器官，然而肝臟調控WAT代謝的分子機制並不清楚。我們發現肝分泌因子Gpnmb能夠促進WAT的脂質合成。該蛋白注射入小鼠體內可以直接促進 WAT的脂質合成。Gpnmb能夠促進WAT的脂質合成，加速飲食誘導的肥胖，導致胰島素抵抗。為研究中和Gpnmb能否治療肥胖，我們製備了Gpnmb中和抗體並對飲食誘導的肥胖小鼠進行注射。中和Gpnmb後，肥胖小鼠的WAT脂質合成明顯下降，體重同比增長減慢，胰島素抵抗得到明顯改善。我們還在人類疾病中進行了代謝性疾病關聯分析。通過ELISA分析收集的330例人體的血清樣本，發現肥胖患者的血清Gpnmb濃度偏高。風險分析顯示，高濃度的Gpnmb患肥胖、糖尿病等代謝疾病的風險較高。這表明，Gpnmb與肥胖等代謝疾病有較強的相關性。綜上所述，本工作通過篩選發現了肝臟分泌蛋白因子Gpnmb促進脂肪組織的脂質合成，加速肥胖和胰島素抵抗；中和Gpnmb能夠減緩肥胖，提高胰島素敏感性；而且Gpnmb與人群中代謝性疾病的發生密切相關。該工作不僅揭示了機體脂質代謝中肝臟調控白色脂肪組織的分子機制，而且具有潛在的臨床意義。
