《GABA 對非酒精性脂肪性肝炎的防治作用及其機制研究》是依託復旦大學，由王慶華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：GABA 對非酒精性脂肪性肝炎的防治作用及其機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王慶華
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是造成肝功能衰竭導致死亡的主要原因。由於NASH發病機理不清，迄今尚無有效的治療手段。最新研究顯示，肝臟炎症是引起肝臟胰島素抵抗（IR）並導致NASH的主要因素。因此,一個有效的NASH治療應同時具有對抗IR及炎症的功效。γ-氨基丁酸（GABA）是一種神經遞質，通過激活胰腺、肝臟等多種外周組織細胞表面的受體發揮生物效應。我們前期報導了GABA能促進β細胞胰島素的分泌，並抑制胰島炎症；還發現GABA可以抑制免疫反應，改善小鼠體內脂代謝紊亂。因此，我們假設GABA可以通過抑制肝臟炎症反應減輕肝臟IR並改善NASH。我們的初步實驗結果顯示，GABA能夠減輕高脂餵養小鼠的肝臟脂肪浸潤，抑制肝臟巨噬細胞的激活和炎症因子的生成，改善IR。本課題將用分子生物學手段及基因敲除技術建立可誘導的肝臟組織特異性GABA受體敲除小鼠模型來探究GABA對NASH的防治作用及機制。
結題摘要
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是造成肝功能衰竭導致死亡的主要原因。由於NASH發病機理不清，迄今尚無有效的治療手段。最新研究顯示，肝臟炎症是引起肝臟胰島素抵抗(IR)並導致NASH的主要因素。因此,一個有效的NASH治療應同時具有對抗IR及炎症的功效。前期研究表明，γ-氨基丁酸（GABA）在調節胰島細胞功能和葡萄糖穩態中具有重要作用。然而，GABA對肝臟脂質和葡萄糖代謝的影響還不清楚。本項目研究了GABA改善肝臟脂質代謝及胰島素抵抗的作用和機制。結果顯示，口服GABA改善高脂飲食（HFD）誘導的肥胖小鼠肝脂肪變性，改善肝脂代謝，提高肝胰島素敏感性。GABA增加肝臟SIRT1表達，從而導致肝臟脂肪酸β-氧化相關基因表達的增加和脂肪生成基因表達的降低。與這些研究結果相一致，GABA治療HepG2細胞還增加SIRT1和脂肪酸β-氧化基因的表達，並降低脂肪生成基因的表達，從而減弱脂肪酸誘導的HepG2細胞脂質積累。值得注意的是，在缺乏Sirt1的HepG2細胞中，GABA的這些有益作用明顯減弱。此外，GABA在改善HFD誘導的小鼠肝脂肪變性中的作用明顯減弱，並具有抑制Sirt1信號的藥理作用。我們的數據表明，GABA調節肝臟脂質代謝，並且靶向GABA信號通路可能被用來減輕肝臟脂肪變性。另一方面，我們的數據表明GABA抑制肝臟巨噬細胞活化從而改善肝臟胰島素敏感性，其機制可能是GABA激活巨噬細胞的GABAA受體，減少巨噬細胞鈣離子內流，抑制其活化。因此，我們得出初步結論：GABA能夠減輕高脂餵養小鼠的肝臟脂肪浸潤，抑制肝臟巨噬細胞的激活和炎症因子的生成，改善肝臟胰島素抵抗。由於目前臨床尚缺乏 NASH 的有 效治療藥物，本課題的研究結果有望為臨床 NASH 的防治提供一種安全、有效、 經濟的新型候選藥物，具有十分重大的社會和經濟意義。
