《Fox轉錄因子對多能性相關基因的表達調控》是依託湖南大學，由譚擁軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Fox轉錄因子對多能性相關基因的表達調控
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：譚擁軍
- 依託單位：湖南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
幹細胞多能性維持與腫瘤發生在機理層面具有類似性，闡明幹細胞自我更新與分化過程涉及的表觀遺傳調控，利於為腫瘤發生和腫瘤幹細胞研究提供新思路。分化中多能性相關基因Nanog的表觀遺傳變化包括DNA甲基化、組蛋白修飾等。轉錄因子Foxm1和Foxa1的表達在幹細胞自我更新狀態和分化狀態呈現交替變化，幹細胞中Foxm1高表達並維持多能性；分化時Foxa1表達迅速增高並激活分化。Foxm1刺激Nanog表達而Foxa1抑制Nanog表達，二者在Nanog啟動子上存在多個重疊的結合位點。本項目將研究Foxm1和Foxa1在Nanog啟動子區域交替結合併如何分別實現激活或抑制Nanog表達，考察分化細胞中Foxm1能否重啟Nanog表達並恢復相關組蛋白修飾狀態、Foxa1能否招募轉錄抑制子Grg3實現對Nanog基因區域組蛋白的去乙醯化，揭示Foxm1、Foxa1參與幹細胞表觀遺傳調控的機制。
結題摘要
項目執行期內，通過研究轉錄因子Foxm1和Foxa1對Nanog基因表達的調控機制，確立Foxm1維持幹細胞多能性、Foxa1刺激幹細胞分化的關鍵地位，探討幹細胞分化過程中Nanog表達的抑制機理及其啟動子區域組蛋白修飾發生變化新機制。研究證實在多能性幹細胞中，Foxa1上調能夠抑制多能性基因Nanog的表達，該抑制過程涉及Foxa1與抑制子Grg3互作、Foxa1結合到Nanog基因的啟動子上並招募Grg3、改變Foxa1所結合的Nanog啟動子區域的組蛋白修飾狀態，最終導致Nanog基因的關閉，促使幹細胞分化的實現。開展胚胎幹細胞中Foxm1介導LIF信號通路參與乾性維持的研究：運用小鼠胚胎幹細胞模型，證實抑制Foxm1的表達導致乾性喪失；發現Foxm1的表達依賴胞外LIF信號，證實LIF信號通路下游回響轉錄因子STAT3可直接調控Foxm1的轉錄表達；在去除胚胎幹細胞培養所需的LIF和飼養層條件下，高表達Foxm1能維持幹細胞的乾性；運用分化細胞重編程為誘導多能幹細胞的細胞模型，發現抑制Foxm1的表達導致無法獲得誘導多能幹細胞，證實Foxm1是誘導多能幹細胞重編程過程中的必須因子。開展人源多能幹細胞中miR134對FOXM1的調控研究：運用人源多能幹細胞，證實分化過程中miR134表達上調，並與FOXM1的3’端非翻譯區結合，抑制FOXM1的蛋白翻譯過程；發現FOXM1直接刺激OCT4的轉錄，證實FOXM1是人源多能幹細胞乾性維持的關鍵因子。同時，在本課題經費支持下，開展了抑制FOXM1實現對乳腺癌細胞上皮間質轉化的調控機理研究：發現FOXM1通過刺激轉錄因子Slug的表達，促進乳腺癌細胞的上皮間質轉化，導致腫瘤發生轉移，並運用裸鼠移植瘤模型，證實了FOXM1對腫瘤轉移的促進作用。開展了抑制FOXM1實現對多種實體瘤（肝癌、乳腺癌、鼻咽癌）的基因治療研究：證實以FOXM1為靶基因，通過腺病毒介導特異性干擾FOXM1的表達，是腫瘤基因治療的有效手段。開展了FOXA2抑制乳腺癌細胞上皮間質轉化的調控機理研究：發現FOXA2通過刺激上皮標誌蛋白E-cadherin的表達、招募轉錄抑制子TLE3實現抑制間質轉錄因子ZEB2的表達，從而抑制乳腺癌細胞的上皮間質轉化，並運用裸鼠移植瘤模型，證實了FOXA2對腫瘤轉移的抑制作用。項目執行期內，共發表SCI論文8篇。
