人類轉錄因子基因家族調控網路進化模式研究

《人類轉錄因子基因家族調控網路進化模式研究》是依託浙江大學，由周展擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：人類轉錄因子基因家族調控網路進化模式研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：周展
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

基因表達調控的進化是生物物種進化的重要驅動力，ENCODE計畫和高通量測序技術的不斷發展，使得轉錄因子調控網路的重建成為分子生物學和分子醫學研究的熱點。目前對轉錄調控網路進化的研究多集中於不同物種間調控網路的比較分析，鮮有從轉錄因子基因家族角度進行系統研究。本課題利用生物信息學和分子進化的方法，研究人類轉錄因子基因家族調控網路進化的模式。以前期整合的轉錄因子基因家族信息庫為基礎，選擇TP53, PAX, USF等代表性轉錄因子基因家族，通過序列水平、表達水平、互作和調控網路水平，定量分析轉錄因子倍增基因的功能分化，並結合基因家族系統進化樹推斷轉錄因子倍增基因祖先節點的調控網路狀態，研究基因家族調控網路的進化規律；針對在疾病細胞中調控網路出現異常的轉錄因子，通過實驗分析其與疾病的關係。本研究將為闡述人類轉錄調控網路的功能和進化提供理論依據，並為探索轉錄因子調控網路與人類疾病的相關性奠定基礎。

結題摘要

轉錄因子是一類能與基因組特定序列專一性結合以調控基因表達的蛋白質分子。轉錄因子在生物體基因轉錄調控過程中發揮著重要作用，其活性決定著細胞功能及對外界環境的應答，其功能異常往往導致人類各種疾病。在本研究中，我們藉助人類基因組學及 DNA 元件百科全書計畫的最新進展，研究人類轉錄因子基因家族的系統進化和功能分化，為理解轉錄因子調控網路的複雜性及其背後的進化機制提供新的視角。首先，我們收集了人類基因組中所有轉錄因子信息，綜合分析了轉錄因子倍增基因對的蛋白質序列、核苷酸的非同義替換、蛋白質相互作用分化距離、轉錄因子結合位點相似性、選擇壓力及功能分化相關係數的相關性程度。其次，我們針對 PAX 基因家族進行了系統的進化與功能分化分析，預測功能分化和正選擇位點，並鑑定其中與器官發育和疾病發生密切相關的功能位點。而根據基因表達和調控網路分化比較分析，我們發現有一些只在腫瘤中特異性出現的特定調控網路。最後，我們針對重要的人類疾病如癌症，建立了腫瘤特異性選擇壓力的計算方法和腫瘤新抗原的預測工具。針對轉錄因子 USF2 和 TP53 基因，基於轉錄因子基因家族生物信息學分析的結果，開展後續實驗驗證。研究其在癌症發生髮展中所起到的作用，以及突變產生新抗原的免疫原性，探討作為藥物作用靶點的可行性。本研究實現計算生物學研究與實驗生物學的研究，以及後續的創新藥物研發的對接，具有深刻理論和套用價值。