《ETS-1基因導致系統性紅斑狼瘡易感的機制研究》是依託山東大學，由劉奇蹟擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ETS-1基因導致系統性紅斑狼瘡易感的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉奇蹟
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
申請者前期對東亞地區（香港、上海、泰國、安徽）系統性紅斑狼瘡（SLE）進行的全基因組關聯分析發現ETS-1基因是SLE的一個新的易感基因，但該基因導致疾病易感的功能位點及具體機制尚不明確。前期研究已將功能位點定位於基因的3'UTR區域，且不同基因型個體ETS-1基因表達有顯著差異，此外，通過軟體預測分析發現兩個可能的功能位點（rs1128334和rs4937333）均改變了microRNA的結合位點，因此，我們推測功能位點通過改變microRNA的結合位點，使ETS-1基因表達調控異常，以至Th17細胞分化異常，從而導致了疾病的易感。為驗證該假設，我們擬通過檢測候選microRNA對不同基因型個體ETS-1基因的表達調控作用，分析所改變的microRNA對Th17細胞分化的影響以及相關SNP和microRNA的功能，為明確ETS-1基因在SLE發生中的作用機制進行積極的探索。
結題摘要
在前期進行GWAS研究中，發現ETS1基因是東亞人群系統性紅斑狼瘡的一個易感基因，其中位於該基因3'UTR區域的一個SNPrs1128334位點與系統性紅斑狼瘡具有明確的相關性，考慮到該基因與SLE的相關具有人群特異性，課題組利用在山東收集的北方漢族人群對該基因又進行了驗證性關聯分析，根據HapMap數據利用Haploview軟體分析了ETS1基因的連鎖不平衡狀況，選擇了7個標籤SNP位點進行了分析，發現在北方漢族人群中rs1128334位點同樣是與SLE關聯最顯著的一個位點，而且對SLE的作用要大於在香港地區的漢族人群（OR值分別為1.83 與1.29），該結果進一步表明了ETS1基因與SLE相關的人群特異性。為鑑定ETS1基因導致SLE易感的功能位點，我們根據關聯分析的結果，選擇了三個候選位點rs1128334,rs4937333和rs6590330位點進行了分析，發現這三個位點均對ETS1基因的表達有影響，不同基因型個體ETS1的表達水平有明顯的統計學差異，而且三個位點組成的危險性單體型同樣可以降低ETS1基因的表達水平。表明這三個位點之間存在互動作用。由於rs1128334與rs4937333位於3'UTR區域，且改變了某些microRNA的結合位點，通過螢光素酶報告基因實驗證明了我們的推測，同時，rs6590330位點可能也是由於改變某個轉錄因子的結合能力從而影響了ETS1基因的表達水平。 同時，課題組還對ETS1基因與其它幾個SLE的易感基因之間的是否存在互動作用進行了分析，選擇了TH17與B細胞相關的基因如IRF5, STAT4, IKZF1之間的關係進行了分析，在進一步證實了這些基因在北方漢族人群與SLE相關的同時，還發現ETS1基因與IRF5, STAT4, IKZF1存在明顯的基因互動作用，而且基因表達分析表明ETS1基因與這些基因之間的表達具有線性關係。 考慮到自身免疫病的易感基因存在一定的重疊，課題組還利用收集的1015例強直性脊柱炎樣本與1050個對照對ETS1基因進行了分析，發現ETS1基因同樣是漢族人群強直性脊柱炎的易感基因，為避免假陽性，我們又利用在寧夏收集的385個強直性脊柱炎與400個對照進行了驗證，證實了我們的發現，為更好的理解ETS1在自身免疫病中的作用提供了更多的依據。
