《BRD7在TGF-beta信號通路中的功能及分子機制研究》是依託浙江大學，由劉婷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：BRD7在TGF-beta信號通路中的功能及分子機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：劉婷
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
轉化生長因子（TGF-beta）信號轉導系統通過在轉錄水平上調節靶基因而調節多種細胞應答反應。我們發現具有保守的轉錄調節相關結構域Bromo結構域的蛋白BRD7能與TGF-beta信號通路中關鍵分子Smad4相互作用並促進TGF-beta激活的基因轉錄表達。BRD7和TGF-beta都具有拮抗細胞過度增殖抑制癌症發生的功能，而BRD7與Smad4的相互作用結構域與BRD7結合抑癌基因p53並參與調節原癌基因誘導的細胞衰老（Oncogene-induced senescence）的結構域相同，進一步提示了BRD7整合TGF-beta信號通路以及其它重要細胞信號通路，維持細胞的正常生長狀態的重要功能。本項目將著重研究BRD7在TGF-beta信號通路中的功能，並深入研究BRD7如何整合多條信號通路，調節生物體穩定性。
結題摘要
Transforming growth factor-beta (TGF-beta) 是一種在細胞中行使多種功能的細胞因子，主要參與調節細胞增殖、分化、凋亡等細胞生理過程。對TGF-beta的研究揭示了TGF-beta在細胞內進行信號轉導的主要途徑，是通過細胞膜上的TGF-beta受體與細胞因子TGF-beta相結合後，磷酸化激活細胞內的信號轉導蛋白Smads，並通過Smads蛋白將活化信號傳遞到細胞核內，在轉錄水平進行調節從而完成TGF-beta對細胞生理過程的調控。Smad蛋白包括受體結合的Smads（R-Smads，即Smad2和Smad3），通用Smad（Smad4）以及抑制型Smads（I-Smads）。其中，R-Smads被TGF-beta受體磷酸化，直接接受來自受體的激活信號，進而結合Smad4形成三聚體並轉移入核，將激活信號帶入細胞核，與其它轉錄共調節因子一起調節目標基因的轉錄。我們在前期研究中發現BRD7蛋白與Smad4相互作用，並通過報告基因實驗發現BRD7對TGF-beta信號通路有共激活的作用，因此，提出對BRD7在TGF-beta信號通路中的功能與分子機制，以及它可能通過TGF-beta參與的生理功能進行深入研究。通過我們的研究工作，我們發現BRD7是TGF-beta信號通路中的一個重要轉錄共激活蛋白，在TGF-beta信號通路激活的條件下，與Smad3/4蛋白形成一個蛋白複合體。通過其與醯基化組蛋白的相互作用，BRD7使得Smad蛋白轉錄複合體與DNA的結合更加緊密，並進一步通過其與通用轉錄蛋白p300的相互作用，增強Smad轉錄複合體的轉錄活性。我們進一步通過細胞及小鼠模型證明，BRD7通過促進TGF-beta信號通路的轉錄調節，能夠促進TGF-beta對腫瘤發生的抑制功能以及對上皮-間充質細胞轉化過程（EMT）的促進功能。我們的這研究結果從細胞分子生物學層面上確認並闡明了BRD7促進TGF-beta信號通路的分子機制，並利用小鼠模型證明了BRD7腫瘤抑制的生理意義，在基礎研究以及腫瘤診治方面具有潛在的巨大套用價值。
