BNC1調節卵母細胞發生髮育與凋亡閉鎖的機制研究

《BNC1調節卵母細胞發生髮育與凋亡閉鎖的機制研究》是依託浙江大學，由張丹擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：BNC1調節卵母細胞發生髮育與凋亡閉鎖的機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：張丹
• 項目類別：面上項目

項目摘要

卵巢早衰（POF）指女性40歲前發生卵巢功能衰竭，其發病與基因突變有關，但確切機制尚不明確。本課題組前期通過全基因組關聯分析、外顯子組捕獲、二代測序方法分析遺傳性POF家系及散發患者臨床資料與血樣，發現Basonuclin 1（BNC1）突變為人類POF新致病基因突變。本研究擬進一步採用BNC1靶向突變/敲除小鼠模型、體外細胞定點突變模型，通過生殖內分泌/卵巢衰老表型、卵子發生及閉鎖觀察、組織表達譜晶片檢測、互動作用蛋白及其信號通路，研究BNC1對卵母細胞發生髮育/凋亡閉鎖的調節、及其影響卵巢衰老的關鍵步驟及調控因子；通過蛋白結晶、X衍射揭示BNC1蛋白結構，並進行功能關聯分析。本原創性研究有助闡明BNC1調節卵子發生與閉鎖平衡、及BNC1突變致POF的分子調控機制，為尋求相關早期干預和遺傳阻斷提供有價值的理論依據，有助促進女性生殖健康，降低相關醫療損耗，兼具重大科研價值和轉化醫學意義。

結題摘要

卵巢早衰定義為女性在40歲前發生卵巢功能衰竭，原發或繼發閉經（至少4個月），並伴2次或以上血清卵泡刺激素上升和雌激素水平降低，嚴重影響患者生活質量及生殖健康。卵巢早衰的病因複雜，目前尚不明確，極有可能與遺傳基因有關。本課題組前期在一個大型中國人遺傳性卵巢早衰家系中成功篩選鑑定了一個新的致病基因Basonuclin1（BNC1）突變，並在後續82例散發性卵巢早衰患者中亦發現4例BNC1點突變。後續通過體外細胞靶向突變、基因敲減、在體靶向突變動物模型實驗、突變蛋白結構預測等，進行突變蛋白結構與功能驗證，確證BNC1突變導致蛋白入核障礙、卵子減數分裂異常、卵巢早衰表型發生，同時利用轉錄組學、染色質免疫共沉澱、生物信息學分析等探究BNC1下游目標基因以及相關通路，從而闡明BNC1靶向突變致卵巢早衰的分子機制。本原創性研究有助解析卵巢早衰的發病機理，為早期干預卵巢早衰和遺傳阻斷提供理論基礎，促進生殖健康，提高女性生活質量，兼具重大科研價值和社會意義。