《SCF-FOXO3a信號通路在新生鼠卵母細胞凋亡中的調控機制》是依託汕頭大學,由羅麗莉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名:SCF-FOXO3a信號通路在新生鼠卵母細胞凋亡中的調控機制
- 項目類別:面上項目
- 項目負責人:羅麗莉
- 依託單位:汕頭大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在胚胎期卵巢中形成的原始卵泡總數是女性生殖能力和生殖壽命的基本保障。出生後隨年齡增長卵泡不斷減少,卵泡耗竭後女性閉經,因此卵泡的儲備量決定了卵巢的壽命。在原始卵泡形成前後卵母細胞的凋亡直接影響卵泡池的儲備,但卵母細胞凋亡的機制仍不清楚。近年研究發現FOXO3a轉錄因子在早期卵泡發育調控中起著關鍵性作用;我們的前期研究結果提示FOXO3a可能也與卵母細胞的凋亡相關,並且已在體外初步證實FOXO3a確實參與新生大鼠未裝配的卵母細胞和原始卵泡中卵母細胞的凋亡調控。本課題擬套用基因調控手段(轉基因和RNA干擾),進一步觀察SCF-FOXO3a信號通路對新生大鼠體內及體外培養的卵母細胞凋亡的調節作用,深入探索卵母細胞凋亡調控機制,為預防卵巢早衰提供理論依據。
結題摘要
我們發現FOXO3a 和其下游靶基因Bim及p27kip1可能參與了SCF信號通路對體外新生大鼠卵母細胞的凋亡調控,在新生小鼠卵巢中FOXO3a的過度表達可激活Bim、FasL和p27kip1等凋亡因子,進而激活凋亡蛋白酶caspase-3和caspase-8,導致卵母細胞凋亡。近年國外對FOXO3a基因敲除和轉基因研究結果提示FOXO3a不影響動物原始卵泡池的生成,但參與調控原始卵泡的發育啟動。SIRT1是能量限制(calorie restriction, CR)延長動物壽命的關鍵因子。我們推測SIRT1信號可能也參與動物卵巢壽命的調控,並且FOXO3a可能與CR/SIRT1調控卵泡發育密切相關。本研究主要用CR動物模型和調控SIRT1信號的方法探討卵泡發育和卵巢壽命的調控機制。結果表明:(1)CR主要通過抑制原始卵泡的發育啟動和各級卵泡的發育成熟以及卵泡閉鎖,以維持卵泡池的儲備,從而延長卵巢壽命;(2)CR不僅上調鼠卵巢內SIRT1蛋白表達,同時也使FOXO3a、NRF1和SIRT6蛋白表達顯著增加,提示SIRT1/FOXO3a/NRF1-SIRT6信號通路可能參與CR延長卵巢壽命的調控機制;(3) SIRT1天然激活劑白藜蘆醇和特異激活劑SRT1720可上調SIRT1/FOXO3a/NRF1-SIRT6信號,可使鼠卵巢表現出CR表型;(4)相反,肥胖鼠可加速卵泡的發育,促進卵泡的丟失,可能導致卵巢早衰;肥胖抑制SIRT1信號,上調mTOR信號;(5)mTOR拮抗劑Rapamycin不僅能抑制mTOR信號,也能上調SIRT1信號,並能使鼠類表現出CR表型;(6) CR抑制卵泡的發育也導致大鼠LH、FSH和雌激素水平下降,同時血清IGF-1水平也下降。我們結論是:CR延長動物卵巢壽命的機制可能是通過激活SIRT1/FOXO3a/NRF1-SIRT6信號,抑制mTOR和IGF-1信號,從而抑制原始卵泡的發育啟動和各級卵泡的發育成熟以及卵泡閉鎖,降低卵泡的丟失速率,以維持卵泡的儲備,從而延長卵巢壽命;肥胖可能通過激活mTOR信號和抑制SIRT1/FOXO3a/NRF1-SIRT6信號,加速卵泡的發育和丟失,由此可能導致卵巢早衰。本研究結果可為人類預防卵巢早衰或探索延長卵巢壽命的措施提供參考。本課題已發表學術論文11篇,其中SCI論文7篇。培養博士後1人,碩士生5人。