《ATM基因在糖尿病大血管病變防治中的作用機制研究》是依託四川大學，由李舍予擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：ATM基因在糖尿病大血管病變防治中的作用機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李舍予
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
糖尿病大血管病變以動脈粥樣硬化為主要病理改變，是目前糖尿病患者死亡的首要原因。ATM基因(Ataxia-telangiectasia mutated)是重要的DNA修復相關基因，文獻報導ATM敲除可加重小鼠動脈硬化程度。而我們在前期研究中則提示ATM基因的表達上調可能對糖尿病患者動脈粥樣硬化有潛在的保護作用，但其分子機理目前尚不清楚。本研究擬通過構建ATM巨噬細胞、血管平滑肌細胞特異性過表達轉基因小鼠、使用氯喹和曲古黴素A（Trichostatin A，TSA）2種ATM激活劑干預等不同的方式，在LDLR-/-糖尿病動脈硬化模型小鼠中，檢測基於ATM不同方式的干預對動脈硬化小鼠的代謝指標、動脈硬化情況、氧化應激、DNA損傷水平及ATM-JNK/p53信號通路的影響，試圖闡明ATM基因在糖尿病大血管病變形成中的作用及其潛在分子機制，並為進一步促使基於ATM基因向臨床套用轉化奠定基礎。
結題摘要
動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是糖尿病最重要的致死原因。研究者在前期研究中發現DNA修復基因ATM上調相關突變在糖尿病患者中與ASCVD風險降低有關。本研究中，研究者採用apoE-/-小鼠構建動脈粥樣硬化模型，進一步證實ATM激活劑氯喹具有顯著的ATM依賴性的抗動脈粥樣硬化作用，並能顯著上調小鼠脾臟調節性T細胞，促進CD4+T細胞向調節性T細胞分化。氯喹對調節性T細胞的調控可能是氯喹治療動脈粥樣硬化的潛在機制。而氯喹及其衍生物的抗動脈粥樣硬化作用在基於人群研究的系統評價中也得到證實。本研究提示氯喹及其衍生物可能成為今後動脈粥樣硬化治療的潛在藥物，而ATM基因和調節性T細胞可能成為動脈粥樣硬化性疾病防治的治療靶點。
