金屬硫蛋白預防糖尿病性心肌病的新機制

《金屬硫蛋白預防糖尿病性心肌病的新機制》是依託吉林大學，由王越暉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：金屬硫蛋白預防糖尿病性心肌病的新機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王越暉
• 依託單位：吉林大學

項目摘要

糖代謝異常誘發氧化應激損害心肌，導致糖尿病性心肌病。金屬硫蛋白（MT）和/或其結合物鋅（Zn）作為非特異性抗氧化劑，能有效地防治糖尿病引起的心肌氧化損傷和細胞死亡，從而保持心臟正常結構和功能。但MT和/或Zn預防糖尿病性心肌病的機制仍不清楚。我們已發現心臟MT特異性高表達（MT-TG）糖尿病小鼠心肌Akt磷酸化顯著上調，Zn亦可上調培養的心肌細胞Akt磷酸化。據此我們推測MT和/或Zn可能通過上調Akt途徑敏化胰島素信號傳導，抑制糖代謝異常誘導的氧化應激，從而保護心肌免受損傷。本課題擬用四種轉基因小鼠通過鏈脲菌素（STZ）誘導糖尿病模型，探討心肌Akt上調錶達與MT和/或Zn抗氧化效應之間的關係，闡明Akt對糖尿病狀態下胰島素的調節作用及其與糖代謝的關係。此研究將證明MT通過保護和敏化胰島素信號通路發揮保護效應這一新的作用機制，為明確MT和/或Zn在預防糖尿病性心肌病中的作用提供實驗依據。

結題摘要

糖代謝異常誘發氧化應激損害心肌，導致糖尿病性心肌病，是致死率、致殘率均較高的糖尿病併發症。金屬硫蛋白（MT）和/或其結合物鋅（Zn）作為非特異性抗氧化劑，可抑制糖代謝異常誘導的氧化應激，防治糖尿病所致心肌氧化損傷和細胞死亡，從而保持心臟正常的結構和功能。但MT和/或Zn預防糖尿病性心肌病的機制仍不清楚。因此，本研究利用糖尿病動物模型，探討心肌Akt上調錶達與MT及其Zn的抗氧化效應之間關係，闡明Akt信號通路對糖尿病狀態下胰島素的調節作用及與糖代謝的關係，為明確MT和/或Zn在預防糖尿病性心肌病中的作用提供依據。 研究發現，MT可以通過上調Akt信號分子，進而調控Akt2下游的負向調節分子，拮抗Akt通路中糖代謝異常，發揮對糖尿病心肌的保護作用。而Zn作為MT的誘導劑，其抗氧化作用是否與MT和Akt2密切相關？研究採用了MT轉基因鼠和Akt2基因敲除鼠（Akt2-KO）共繁殖，產生機體缺少Akt2基因，心臟特異高表達MT的MT轉基因-Akt2敲除鼠（MT-Akt2-KO），結果發現Zn可通過提高MT濃度，而不依賴於Akt2存在，通過調控Akt1和Akt3磷酸化水平刺激糖代謝通路抑制Akt的負向調節分子發揮對糖尿病心肌的保護作用。 腎臟也是糖尿病血管併發症重要的靶器官，是引發終末期腎病最常見原因。因此，探尋防治糖尿病性心肌病的同時，研究發現補Zn以MT依賴，而非Akt2依賴方式，通過抑制Akt的負向調節分子保護糖代謝相關信號通路發揮對糖尿病腎病的保護作用。補Zn對糖尿病大血管病變的保護作用不僅上調了MT的濃度，還上調了核因子相關因子2（Nrf2）及下游因子的表達，這提示Nrf2可能通過調控多種抗氧化基因的表達抵抗氧化應激。為證實我們的研究，套用蛋白酶體抑制劑--MG132上調Nrf2依賴的抗氧化應激途徑，並通過下調NF-қB而減輕心肌炎症反應。而套用天然的抗氧化物質-萊菔硫烷（SFN）也證實上調Nrf2及下游多種抗氧化因子可抑制糖尿病動物主動脈的氧化應激發揮保護作用，白藜蘆醇可以通過調控Akt及NF-қB發揮糖尿病腎病的保護作用。 綜上所述，我們順利完成了本項目預期的研究計畫，達到了項目的預期目標。同時在探討MT和Z同時，發現了Nrf2及下游的多種抗氧化因子的作用，並發現天然的抗氧化物質，如萊菔硫烷、白藜蘆醇等，強大的抗氧化作用，為進一步深入研究提供理論依據