Mindin對糖尿病血管重構的影響及其分子機制研究

《Mindin對糖尿病血管重構的影響及其分子機制研究》是依託武漢大學，由朱麗華擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Mindin對糖尿病血管重構的影響及其分子機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：朱麗華
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

糖尿病血管重構是糖尿病大血管併發症的共同病理基礎，深入研究糖尿病血管重構的機制並探索可能抑制糖尿病大血管併發症的新靶點具有重要的理論和臨床意義。Mindin是一種分泌性細胞外基質，具有激活天然免疫、調控炎症因子表達、通過整合素激活細胞內信號通路等重要作用。目前，國內外均無研究Mindin對糖尿病血管重構的作用的報導。本項目擬運用Mindin基因敲除小鼠，建立小鼠糖尿病血管重構模型，系統評價Mindin對糖尿病血管重構的作用，並通過原代培養血管平滑肌細胞，探討Mindin作用的分子機制，為進一步闡明糖尿病血管重構的機制和尋找糖尿病防治新靶點提供理論依據。

結題摘要

糖尿病發病率在全球範圍內逐年增高，已經成為嚴重的公共衛生問題。深入研究糖尿病的機制並探索可能抑制糖尿病的新靶點具有重要的理論和臨床意義。Mindin是一種分泌性細胞外基質，具有激活天然免疫、調控炎症因子表達、通過整合素激活細胞內信號通路等重要作用。目前，國內外均無研究Mindin對糖尿病作用的報導。本項目運用基因敲除小鼠，建立小鼠糖尿病模型，系統評價了Mindin對高脂飲食誘導的小鼠糖尿病的保護作用，並闡明了Mindin通過結合併激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α，PPARα）在高脂飲食誘導的肝臟脂質變性、炎症和胰島素抵抗等方面發揮保護作用，為進一步闡明糖尿病的機制和尋找糖尿病防治新靶點提供理論依據。本研究運用了Spondin-2（Mindin）基因敲除小鼠、肝臟特異性Spondin-2轉基因小鼠等多種基因工程小鼠以及ob/ob小鼠，來驗證Spondin-2高脂飲食誘導的肥胖和肝臟脂質變性中的作用，並通過體外培養小鼠原代肝細胞或細胞系，來驗證Spondin-2的作用機制。本研究的結果發現，Spondin-2基因敲除或在ob/ob小鼠肝臟特異性下調Spondin-2基因的表達，均可以加重高脂飲食誘導的肥胖和肝臟脂肪變性、炎症以及胰島素抵抗。相反，Spondin-2轉基因或在在ob/ob小鼠過表達Spondin-2可以相應地改善上述病理狀態。本研究還發現，Spondin-2能與PPARα相互作用，並激活PPARα下游基因的表達，從而抑制高脂飲食誘導的血糖、血脂的升高，炎症因子的表達，以及胰島素抵抗等。當過表達突變的Spondin-2（Spondin-2與PPARα結合位點突變）時，則不能改善Spondin-2基因敲除小鼠在高脂飲食餵養下所表現出相比野生型小鼠在肥胖、高血糖、高血脂、脂肪肝、炎症、胰島素抵抗等方面加重的表型。綜上，本研究首次發現了Spondin-2調控了肝臟的脂質代謝，並通過結合併激活PPARα抑制高脂飲食誘導的肝臟脂質變性、肥胖、炎症以及胰島素抵抗等病理過程。