《ABCA1基因原發性開角型青光眼致病機制研究》是依託電子科技大學,由楊正林擔任醒目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：ABCA1基因原發性開角型青光眼致病機制研究
- 依託單位：電子科技大學
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：楊正林
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
原發性開角型青光眼（POAG）是最常見的一類青光眼，也是不可逆的致盲和視力損傷眼病，尚無有效早期防治手段。遺傳因素在POAG發病中起著重要作用，通過對POAG疾病基因的研究，可闡明其發病機制。大約5％的POAG由單基因突變所致，而大部分POAG則是由多基因和環境因素所致的複雜性疾病。在前期複雜性POAG研究中，我們通過2906例漢族人POAG和5974例對照的全基因組關聯分析（GWAS）及驗證發現ABCA1基因單核苷酸多態性（SNP）位點與POAG的發生顯著關聯，且ABCA1在視網膜視神經節層特異性高表達。本研究將在此基礎上通過精確定位和功能分析找出ABCA1基因區域導致POAG的功能SNPs，發現ABCA1的轉運物質，並結合Abca1基因敲除和轉基因小鼠模型以及不同ABCA1基因型患者血清組學分析，闡明ABCA1導致POAG的分子機制，從而為POAG的防治奠定基礎。
結題摘要
原發性開角型青光眼(POAG)是最常見的原發性青光眼，也是導致視力丟失和致盲的主要原因，其發生機制尚不明確。本項目在前期研究工作的基礎上，繼續收集更多樣本，進一步驗證已經發現的ABCA1致病 SNPs，並採用Abca1 基因敲除和轉基因動物模型，探索 ABCA1 的POAG致病機制。本項目超計畫完成。我們超額收集了原發性開角型青光眼(POAG)病例5000餘例，原發性閉角型青光眼1200餘例，年齡及性別匹配的正常對照10000餘例。利用全基因組掃描，我們發現POAG的易感基因ABCA1，並證實ABCA1基因的變異與原發性閉角型青光眼的發生無相關性。經體外實驗，我們發現POAG病人的ABCA1啟動子活性降低，其白細胞中的ABCA1蛋白和外周血高密度脂蛋白HDL表達水平降低，白細胞內膽固醇表達水平顯著升高，暗示ABCA1可能通過調節脂代謝導致POAG。接著，我們構建了Abca1敲除小鼠模型和Abca1轉基因小鼠模型。通過體內動物實驗，我們提出以下機制：ABCA1表達減少，導致細胞內膽固醇堆積，過多的膽固醇堆積造成膽固醇毒性，造成線粒體功能損傷，導致青光眼的發生。另外，我們在416例POAG病例中，發現CYP1B1基因的編碼區序列中的13個雜合子突變。通過遺傳學分析確定了17個與中國人群眼內壓相關的新位點。同時，本項目對398例POAG和2100例正常對照樣本進行了外顯子組測序，鑑定出了POAG新致病基因RAMP2，並通過體外細胞實驗和體內動物實驗，提出RAMP2/CRLR-cAMP 通路的破壞可能引起 POAG 發生的致病機制，並提出一種POAG治療干預方法。在收集POAG病例的期間，也收集到了更多的其他視網膜疾病樣本，利用全外顯子測序，篩選出了息肉狀脈絡膜血管病變的FGD6基因的致病突變，以及視網膜色素變性新(RP)的致病基因AHR和HKDC1，並證實Ahr和Hkdc1基因敲除小鼠視網膜表現出反應敏感度降低，感光細胞視紫紅質蛋白積聚、感光細胞死亡等一系列RP表型。本項目鑑定出 POAG的易感基因ABCA1和致病基因RAMP2、RP致病基因AHR和HKDC1，並初步提出其致病機制，為POAG和RP的治療手段開發提供新的思路，具有一定的學術價值和社會意義。
