鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)（商品名：奈達®）是青島百洋製藥有限公司生產的新型二甲雙胍藥品，它採用了獨特的單室滲透泵控釋技術，利用滲透壓原理令有效成分以恆定的量及速率在人體內釋放，可消除血濃度的波峰波谷現象，進而減少副作用的發生。
一天僅需服用一次。
2020年4月7日，鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅲ）奈達®在國內正式開售。
基本介紹
- 藥品名稱：鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)
- 外文名：Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets
- 批准文號：國藥準字H20193408
- 定位：一天一次的新型二甲雙胍
- 願景：滲透泵讓二甲雙胍真正融入生活
- 商品名：奈達
發展歷程,藥品名稱,技術原理,劑型,規格,產品類別,成份,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,藥物相互作用,藥理作用,毒理作用,貯藏方法,批准文號,生產單位,批准日期,藥品本位碼,
發展歷程
2018年12月，鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅲ）奈達®通過美國FDA認證。
2019年3月18日，滲透泵型二甲雙胍緩釋片奈達®Nida正式向美國發貨。
2020年4月7日，鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅲ）奈達®在國內正式開售。
外包裝
藥品名稱
通用名稱：鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)
鹽酸二甲雙胍緩釋片(Ⅲ)備案截圖
英文名稱：Metformin Hydrochloride Extended-Release Tablets
技術原理
鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅲ）奈達®採用了獨特的單室滲透泵控釋技術，片芯包含促滲透劑，外包一層半滲透膜，在片芯包衣膜雷射雙面打孔，利用滲透壓原理令有效成分以恆定的量及速率在人體內釋放，可消除血濃度的波峰波谷現象，進而減少副作用的發生。
劑型
片劑
規格
0.5g
產品類別
化學藥品
成份
本品主要成份為鹽酸二甲雙胍
化學名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽
分子量:165.63
適應症
用法用量
1、必須整片吞服，不得碾碎或咀嚼後服用。
（1）2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦日劑量2500mg的情況下，根據療效和耐受個體化調整劑量。
（2）本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道併發症的發生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。
（3）治療開始和調整劑量期間（見推薦的服藥計畫），測定空腹血糖可用於確定本品治療反應，以及確定患者最小的有效劑量。此後，應每隔三月測定糖化血紅蛋白。無論是單獨使用，還是與磺脲類藥物或胰島素聯合使用，治療的目標都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正常或接近正常水平。
2、推薦的服藥計畫：腎功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m2）的成人：通常本品的起始劑量為500mg每日一次，隨晚飯時用一杯水送服，根據臨床需要也可以1000mg每日一次。每周劑量增加500mg，至最大劑量2500mg，每日一次，隨晚餐服用。一項使用鹽酸二甲雙胍片治療的患者轉變為鹽酸二甲雙胍緩釋片試驗結果提示，接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉換為鹽酸二甲雙胍緩釋片每日一次的治療，最高至2500mg每日一次。轉變後要嚴密監測血糖，並相應調整劑量。
3、從其他降糖治療轉變治療：除了氯磺丙脲，患者從其他的口服降糖藥轉為本品治療時通常是不需要轉換期，服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因為氯磺丙脲在體內滯留時間長，易導致藥物作用過量，發生低血糖。
4、與磺脲類藥物聯合使用：如果服用最大推薦劑量的本品四周后仍無反應的患者，應當考慮在維持最大劑量治療的同時逐漸加用磺脲類口服降糖藥物，除非患者已存在對磺脲類藥物失效。目前僅有二甲雙胍與格列苯脲（優降糖）之間相互作用的臨床和藥代動力學的數據。聯合服用本品與磺脲類藥物，通過調整兩種藥物的劑量可以達到滿意的血糖控制。聯合本品治療，磺脲類藥物發生低血糖的危險性持續存在，甚至有所增加，應當進行恰當的預防。（見所選擇的磺脲類藥物的包裝說明）。如果患者聯合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個月仍不能滿意控制血糖，要考慮改變治療方法，包括聯合本品和胰島素治療或胰島素單獨治療。
5、與胰島素在成人中聯合使用：開始加用本品時可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應為500mg每日一次。如果患者的反應不夠時，1周后增加500mg，此後可以每周增加500mg直到達到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2500mg。當聯合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下時，建議減低胰島素劑量的10%-25%。應當根據血糖降低的反應繼續進行個體化的調整或遵醫囑。
6、腎功能損傷患者使用推薦：在給予本品前，應評估患者的腎功能，隨後應定期評估。eGFR≥60mL/min/1.73m2無需調整劑量，eGFR45~59mL/min/l.73m2減量，本品不適於腎小球濾過率低於45mL/min/l.73m2的患者。
7、碘化造影成像患者的暫時停藥：eGFR在45-60mL/min/l.73m2之間的患者應在進行碘化造影成像時或之前應停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動脈灌注碘造影前應停止服用本品。造影結束48小時後重新評估eGFR，腎功能恢復後可以重新開始用藥。
不良反應
1、據國外文獻報導：初始治療時，最常見的不良反應有噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲不振，大多數患者通常可以自行緩解。
2、以下不良反應可能在服用鹽酸二甲雙胍緩釋片時出現。不良反應發生頻率定義如下：十分常見（≥10%）；常見（1%-10%，含1%），偶見（0.1%-1%，含0.1%），罕見（0.01%-0.1%，含0.01%，十分罕見（
（1）代謝和營養障礙：十分罕見：乳酸酸中毒（見【注意事項】）、長期服用二甲雙胍可能減少維生素B12的吸收。若患者出現巨幼紅細胞貧血時應考慮該原因。
（2）神經系統異常：常見：味覺障礙。
（3）胃腸道異常：十分常見：胃腸道異常例如噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛和食欲不振。這些不良反應大多發生在開始治療時，大多數患者通常可以自行緩解。緩慢增加劑量可提高胃腸道耐受性。
（4）肝膽功能異常：十分罕見：有肝功能檢查異常或肝炎的個別病例在停止服用二甲雙胍後恢復正常的報告。
（5）皮膚和皮下組織異常：十分罕見：皮膚反應，例如紅斑、瘙癢、蕁麻疹。
3、其他可能出現的不良反應包括：胃脹，乏力，消化不良，腹部不適及頭痛，大便異常，便秘，腹脹，低血糖，肌痛，頭昏，頭暈，指甲異常，皮疹，出汗增加，胸部不適，寒戰，流感症狀，潮熱，心悸，體重減輕、意外損傷、感染、鼻炎等。
4、上市後使用二甲雙胍治療出現的不良反應報告有膽汁淤積、肝細胞和混合性肝細胞損傷。
禁忌
1、嚴重的腎功能衰竭（eGFR
2、可能影響腎功能的急性病情，如：脫水、嚴重感染、休克。
4、嚴重感染和外傷，外科大手術，臨床有低血壓和缺氧等。
5、已知對鹽酸二甲雙胍和本品中任何成分過敏。
7、糖尿病昏迷前驅期。
8、肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。
注意事項
1、乳酸酸中毒：
（1）上市後已經有二甲雙胍相關的乳酸酸中毒的報告，包含死亡病例。這些患者發病隱蔽並僅伴有非特異性症狀例如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，嚴重的可能發生低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關乳酸酸中毒的特徵有血乳酸水平升高（>5mmol/L）、血酸鹼度降低（酮尿或酮血症）、陰離子間隙酸中毒（無需酮尿或酮血症）、乳酸/丙酮酸比值升高，血漿二甲雙胍的濃度通常>5µg/mL。二甲雙胍能降低肝臟對乳酸的攝入，從而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的風險，尤其是高風險的患者。
（2）如果懷疑有與二甲雙胍相關的乳酸酸中毒，應立即開始住院的一般性支持治療，同時立即停止服用本品。服用本品並診斷或非常懷疑乳酸酸中毒的患者，推薦立即進行血液透析糾正酸中毒，排除蓄積的二甲雙胍（血液動力學狀況良好時鹽酸二甲雙胍可以170mL/min的清除率進行透析），經過這樣的治療通常症狀會迅速緩解和痊癒。
（3）應對患者及其家人進行乳酸酸中毒症狀的教育，如果症狀發生指導他們立即停止服用本品並就醫。
（4）對於每一個已知和可能存在的二甲雙胍相關乳酸酸中毒風險因素，推薦以下的方法降低風險和進行管理：腎功能損傷-上市後二甲雙胍相關的乳酸酸中毒病例主要發生在有明顯腎功能損傷的病人中。因為二甲雙胍主要經腎排泄，嚴重腎功能損傷增加了二甲雙胍蓄積及其相關乳酸酸中毒的風險。臨床建議基於患者的腎功能，見【用法用量】：在開始治療前，檢測估算的腎小球濾過率（eGFR）。eGFR低於45mL/min/l.73m2的患者應禁止服用，eGFR45~59mL/min/l.73m2減量。所有服用本品的患者應至少每年檢測eGFR，可能有腎功能損傷風險的患者（如老年人），應當更頻繁的評估腎功能。藥物相互作用—聯合特定藥物可能會增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險，如損傷腎功能、導致明顯血流動力學改變、干擾酸鹼平衡、增加二甲雙肌蓄積的藥物，考慮更密切地監測。65歲及以上—患者年齡與二甲雙胍相關的乳酸酸中毒風險增加有關，因為老年患者比年輕患者更可能有肝、腎、心臟的損害。老年患者應密切評估腎功能。使用造影劑的放射檢查—二甲雙胍治療的患者靜脈注射碘化造影劑會導致急性腎功能改變，發生乳酸酸中毒。eGFR在45~60mL/min/1.73m2之間的患者應在進行碘化造影成像時或之前應停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動脈灌注碘造影前應停止服用本品。造影結束48小時後重新評估eGFR，腎功能恢復後可以重新開始用藥。外科手術—在手術或其他操作過程對食物和液體的限制可能會增加血容量減少、低血壓和腎功能損傷的風險。當患者限制飲食和液體攝入時應暫時停用本品。組織缺氧狀態-上市後多例二甲雙胍相關乳酸酸中毒發生在急性充血性心力衰竭患者中（特別伴隨灌注不足和血氧不足）。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞、敗血症或其他血氧不足為特徵的情況與乳酸酸中毒相關，也可以導致腎前性氮質血症。出現上述情況時應立即停止服用本品。過量飲酒-已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。肝功能受損-已經有一些肝損傷患者進展到二甲雙胍相關的乳酸酸中毒，可能是由於乳酸清除率下降，導致血液中乳酸水平升高。因此有肝臟疾病的臨床或室驗室診斷的肝病患者應避免使用本品。
2、維生素B12水平：在一項為期29周的二甲雙胍片臨床試驗中觀察到，約7%既往血維生素B12水平正常的患者，服藥後維生素B12水平降低到正常範圍以下，但沒有臨床症狀。這種維生素B12水平的下降可能是因為二甲雙胍干擾了維生素B12-內因子複合物吸收維生素B12所致，但發生這種情況的患者罕見貧血，且在停用二甲雙胍或補充維生素B12後很快緩解。建議服用本品的患者每年接受一次血液學參數的檢查（如血紅蛋白/紅細胞壓積和紅細胞指數），一旦出現任何明顯的參數異常都應當仔細追查並給予相應的處理。雖然巨幼細胞性貧血很少出現在速釋二甲雙胍治療中，但如果懷疑應該排除維生素B12缺乏。某些個體（維生素B或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發生維生素B12水平低於正常值，這類患者每2～3年常規檢查一次血維生素B水平可能會有益。
3、低血糖：單獨接受本品治療的患者正常情況下不會產生低血糖，但當進食過少、大運動量後沒有補充足夠的熱量、與其他降糖藥物聯合使用（例如磺脲類藥物或胰島素）、飲酒等情況下會出現低血糖。老年、衰弱或營養不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認。
4、孕婦及哺乳期婦女用藥：
（1）孕婦：對於計畫懷孕或已經懷孕的患者，不推薦使用二甲雙胍。但可以使用胰島素來維持血糖水平，使其儘可能接近正常水平，從而降低胎兒畸形的風險。
（2）哺乳期婦女：二甲雙胍可以通過乳汁排泄。在二甲雙胍治療期間不推薦哺乳。
5、兒童用藥：兒童（17歲以下）使用本品的安全性和療效尚未建立，暫不推薦使用。
6、老年患者用藥：由於老年患者可能出現腎功能減退，應定期檢查腎功能並根據腎功能進行調整二甲雙胍的劑量。
7、藥物過量：即使二甲雙胍服藥量達到85g都沒有發生低血糖，但在這種情況下會發生乳酸酸中毒。在良好的血液動力學狀況下二甲雙胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此懷疑二甲雙胍過量的患者，血透可以清除蓄積的藥物。
藥物相互作用
2、二甲雙胍與呋塞米（速尿）合用，二甲雙胍的AUC和Cmax增加，但腎清除無變化。同時呋塞米的Cmax和AUC均下降，終末半衰期縮短，腎清除無改變。
3、經腎小管排泌的陽離子藥物（例如氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和萬古黴素）理論上可能與二甲雙胍競爭腎小管轉運系統，發生相互作用，可能會增加乳酸酸中毒的風險，因此建議密切監測，調整本品及/或相互作用的藥物劑量。
4、二甲雙胍與西咪替丁合用，二甲雙胍的血漿和全血AUC增加，未見二甲雙胍清除半衰期改變。西咪替丁的藥代動力學未見變化。
7、除氯磺丙脲，患者從其他口服降糖藥轉為本品治療時，通常不需轉換期。服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因為氯磺丙脲在體內有較長滯留，易導致藥物作用過量，發生低血糖。
8、健康人單劑聯合使用硝苯地平和二甲雙胍，二甲雙胍的Cmax和AUC分別增加20%和9%，且尿中排泄增加，Tmax和半衰期無影響。
9、二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向。
10、樹脂類藥物與本品合用，可減少二甲雙胍吸收。
11、在健康受試者中開展的試驗表明，單次給藥時二甲雙胍與普萘洛爾以及二甲雙胍和布洛芬之間不會相互影響各自的藥代動力學。
12、托吡酯或其他碳酸酐酶抑制劑（例如唑尼沙胺、乙醯唑胺、雙氯非那胺）能引起血漿中碳酸氫鹽的減少，降低非陰離子間隙和代謝性酸中毒。這些藥物與本品的聯合用藥會增加乳酸酸中毒的風險，對這些患者應加強監測。
13、已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告接受本品治療的患者避免過量飲酒。
藥理作用
二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，並增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。
毒理作用
1、遺傳毒性：本品Ames試驗、小鼠淋巴細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。
2、生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠給與鹽酸二甲雙胍，劑量高達600mg/kg/日（按體表面積折算相當於人臨床推薦最大日劑量的3倍），未見對生育能力的影響。大鼠和兔給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達600mg/kg/日（按體表面積折算相當於人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍）時，無致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，並可達到在血漿的水平。
3、致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周致癌性研究（這些劑量按體表面積計算相當於二甲雙胍臨床每日最大推薦劑量2000mg的4倍）。雄性和雌性小鼠中均未發現二甲雙胍致癌作用的證據。二甲雙胍在雄性大鼠中也未發現致癌作用，但在900mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性間質子宮息肉發生的增加。
貯藏方法
密封，避光，在25℃以下乾燥處保存。
批准文號
國藥準字H20193408
生產單位
青島百洋製藥有限公司是百洋醫藥集團與外方合資創建的製藥企業，主要從事化學固體製劑藥品及原料藥的研發、生產和銷售。青島百洋製藥有限公司以製劑技術創新和GMP符合性為核心，以緩控釋技術藥品研發和生產為特色，面向國內市場和歐美等海外市場，致力於建設仿製藥的國際化製造平台。青島百洋製藥有限公司已向美國FDA申報製劑產品，於2016年10月零缺陷通過了FDA的cGMP檢查。
批准日期
2019-12-26
藥品本位碼
86904023000903
