甲氧苄啶

甲氧苄啶（Trimethoprim），簡稱TMP，是一種有機化合物，化學式為C₁₄H₁₈N₄O₃，為白色或至淡黃色結晶性粉末，無臭，味苦，在氯仿中略溶、在乙醇或丙酮中微溶、在水中幾乎不溶、在冰醋酸中易溶。

甲氧苄啶為合成的廣譜抗菌劑，單獨用於呼吸道感染、泌尿道感染、腸道感染等病症，可用於治療敏感菌所致的敗血症、腦膜炎、中耳炎、傷寒、志賀菌病（菌痢）等。

基本介紹

• 藥品名稱：甲氧苄啶
• 外文名：Trimethoprim
• 別名：2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苄基)嘧啶、5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺
• 主要適用症：敏感菌引起的尿路感染、前列腺炎等
• 主要用藥禁忌：早產兒、新生兒不宜使用
• 藥品類型：化學藥品
• 不良反應：過敏反應、胃腸道反應等
• 化學式：C14H18N4O3
• 分子量：290.318
• 外觀：白色或類白色結晶性粉末
• CAS登錄號：738-70-5
• EINECS登錄號：212-006-2
• 密度：1.252 g/cm
• 熔點：199 至 203 ℃
• 沸點：526 ℃
• 閃點：271.9 ℃
• 安全性描述：S45
• 危險性符號：T
• 危險性描述：R25

化合物簡介

基本信息

化學式：C₁₄H₁₈N₄O₃

分子量：290.318

CAS號：738-70-5

EINECS號：212-006-2

理化性質

密度：1.252 g/cm

熔點：199-203°C

沸點：526ºC

閃點：271.9ºC

外觀：白色至淡黃色粉末

溶解性：在氯仿中略溶、在乙醇或丙酮中微溶、在水中幾乎不溶、在冰醋酸中易溶

分子結構數據

摩爾折射率：80.25

摩爾體積（cm/mol）：231.8

等張比容（90.2K）：628.2

表面張力（dyne/cm）：53.9

極化率（10cm）：31.81

計算化學數據

疏水參數計算參考值（XlogP）：無

氫鍵供體數量：2

氫鍵受體數量：7

可旋轉化學鍵數量：5

互變異構體數量：9

拓撲分子極性表面積：106

重原子數量：21

表面電荷：0

複雜度：307

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：0

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1

藥典信息

基本信息

本品為5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺，按乾燥品計算，含C₁₄H₁₈N₄O₃不得少於99.0%。

性狀

本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭。

本品在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶，在冰醋酸中易溶。

熔點

本品的熔點（通則0612）為199～203℃。

吸收係數

取本品，精密稱定，加稀醋酸溶解並定量稀釋製成每1mL中約含100μg的溶液，再加水定量稀釋製成每1mL中約含20μg的溶液。照紫外-可見分光光度法（通則0401），在271nm的波長處測定吸光度，吸收係數（E_1cm）為198～210。

鑑別

1、取本品約20mg，加稀硫酸2mL溶解後，加碘試液2滴，即生成棕褐色沉澱。

2、取本品20mg，精密稱定，加乙醇5mL溶解，再加0.4%氫氧化鈉溶液製成每1mL中含20μg的溶液。照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在287nm的波長處有最大吸收，其吸光度約為0.49。

3、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集103圖）一致。

檢查

鹼度

取本品0.50g，加水50mL，振搖，濾過。取濾液，依法測定（通則0631），pH值應為7.5～8.5。

酸性溶液的澄清度與顏色

取本品1.0g，加醋酸25mL溶解，溶液應澄清無色，如顯色，與對照溶液（取黃色1號標準比色液，與等量的水混勻製成）比較（通則0901第一法），不得更深。

有關物質

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品約50mg，置50mL量瓶中，加流動相適量，振搖使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用流動相定量稀釋製成每1mL中約含2µg的溶液。

系統適用性溶液：取甲氧苄啶對照品和二甲氧苄啶對照品各適量，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中含甲氧苄啶2µg和二甲氧苄啶1µg的溶液。

色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈-水-三乙胺（200:799:1）（用氫氧化鈉試液或冰醋酸調節 pH值至6.4）為流動相，檢測波長為280nm，進樣體積20μL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，理論板數按甲氧苄啶峰計算不低於5000，甲氧苄啶峰與二甲氧苄啶峰之間的分離度應大於2.5。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.2%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍（0.4%），小於對照溶液主峰面積0.05倍的峰忽略不計。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（通則0831）。

熾灼殘渣

不得過0.1%（通則0841）。

含量測定

取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸20mL，溫熱使溶解，放冷，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍色，並將滴定的結果用空白試驗校正，每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於29.03mg的C₁₄H₁₈N₄O₃。

類別

抗菌藥。

貯藏

遮光，密封保存。

製劑

1、甲氧苄啶片。

2、甲氧苄啶注射液。

藥品簡介

藥理作用

甲氧苄啶是細菌二氫葉酸還原酶抑制劑，屬磺胺增效藥。其抗菌作用原理為干擾細菌的葉酸代謝。主要為選擇性抑制細菌的二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，從而抑制細菌的生長繁殖。甲氧苄啶對多數革蘭陽性菌及革蘭陰性菌有抗菌活性；此外，甲氧苄啶對瘧原蟲及某些真菌，如奴卡菌、組漿菌，酵母菌也有一定作用。在革蘭陽性菌中，鏈球菌屬含肺炎鏈球菌對甲氧苄啶敏感。在革蘭陰性菌中，大腸桿菌、沙門菌屬、奇異變形桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、百日咳桿菌等對甲氧苄啶敏感。甲氧苄啶對銅綠假單胞菌、腦膜炎球菌、產鹼桿菌屬無抗菌作用。

藥代動力學

甲氧苄啶口服後吸收完全，約可吸收給藥量的90%以上。口服0.1g，1～4h後達血藥濃度峰值，約為1mg/mL。甲氧苄啶表觀分布容積為1.2～2.2L/kg。藥物吸收後廣泛分布至組織和體液中，在腎、肝、脾、肺、肌肉、支氣管分泌物、唾液、陰道分泌物、前列腺組織及前列腺液中的濃度均超過血藥濃度。甲氧苄啶可透過血-腦脊液屏障至腦脊液中，腦膜無炎症時腦脊液藥物濃度為血藥濃度的30%～50%，有炎症時可達50%～100%。甲氧苄啶也可透過血-胎盤屏障，胎兒血循環中藥物濃度與母體血藥濃度相近。在乳汁中甲氧苄啶濃度接近或高於血藥濃度，在房水中藥物濃度約為血藥濃度的1/3。甲氧苄啶蛋白結合率為30%～46%消除半衰期約為8～10h，無尿者半衰期可延長至20～50h。藥物主要經腎小球濾過、腎小管分泌隨尿液排出。24h約可排出給藥量的50%～60%，其中80%～90%以藥物原形排出，而其餘部分以代謝物形式排出。平均尿藥濃度為90～100mg/L，尿中高峰濃度約為200mg/L。另有少量藥物（約為給藥量的4%）可從膽汁及糞便中排出。甲氧苄啶可經血液透析清除，但不能經腹膜透析清除。

適應症

1、甲氧苄啶可單獨用於治療敏感菌所致的急性單純性尿路感染和細菌性前列腺炎。

2、甲氧苄啶與磺胺甲噁甲噁唑或磺胺嘧啶聯用，可用於治療敏感菌所致的敗血症、腦膜炎、中耳炎、傷寒、志賀菌病（菌痢）等。

3、甲氧苄啶與磺胺-2,6-二甲氧嘧嘧啶聯用，還可用於治療對氯喹耐藥的瘧疾。

禁忌症

早產兒、新生兒不宜使用甲氧苄啶。

注意事項

1、（1）肝功能損害者；（2）腎功能損害者；（3）對葉酸缺缺乏所致的巨幼紅細胞性貧血或其他血液系統疾病患者。

2、藥物對哺乳的影響：甲氧苄啶可分泌至乳汁中，其濃度較高，且藥物有可能幹擾哺乳嬰兒的葉酸代謝。因此，哺乳期婦女必須權衡利弊後決定是否用藥。

3、用藥期間應定期進行周圍血象檢查。

妊娠分級

FDA妊娠分級：C

哺乳期分級

甲氧苄啶：L2，半衰期8-10h，因為會干擾葉酸代謝，應避免長期使用，或者給嬰兒補充葉酸

不良反應

1、可出現白細胞減少、血小板減少或正鐵血紅蛋白性貧血。

2、過敏反應：可發生皮膚瘙癢、皮疹，偶可出現嚴重的滲出性多形紅斑。

3、胃腸道反應：可出現噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道症狀，一般症狀輕微。

4、肝毒性：偶見肝功能異常。

5、其他：偶可發生無菌性腦膜炎，出現頭痛、頸項強直等症狀。

用法用量

1、（1）急性單純性尿路感染：每次0.1g，每12小時1次或每次0.2g，每天1次。療程為7～10天。（2）預防尿路感染：每次0.1g，每天1次。

2、腎功能不全時劑量：腎功能損害者需根據肌酐清除率調整劑量。肌酐清除率大於每分鐘30mL者，使用成人常用量；肌酐清除率為每分鐘15～30mL者，每12小時服用50mg；肌酐清除率小於每分鐘15mL者，不宜使用甲氧苄啶。

3、透析時劑量：甲氧苄啶可經血液透析清除，在血液透析後需補給一次維持劑量。

藥物相互作用

1、甲氧苄啶與磺胺類藥合用可使細菌的葉酸合成代謝遭到雙重阻斷，有協同抗菌作用，並可使其抑菌作用轉為殺菌作用。

2、甲氧苄啶與小檗鹼、土黴素、氨苄西林、慶大黴素、卡那黴素、阿米卡星、林可黴素、磷黴素聯用有顯著的增效作用。

3、甲氧苄啶與多黏菌素、春雷黴素聯用其增效作用可達2-32倍。

4、甲氧苄啶與吡哌酸、氟哌酸聯用增效作用顯著，且藥物不良反應也低於單獨用藥。

5、甲氧苄啶與頭孢羥氨苄聯用可增強療效，並延緩細菌耐藥性的產生。

6、氨苯碸與甲氧苄啶同用可使兩者血藥濃度升高，氨苯碸濃度的升高可使不良反應增多且加重，尤其是正鐵血紅蛋白血症的發生。

7、甲氧苄啶可干擾苯妥英的肝內代謝，使苯妥英的血清半衰期延長50%，並使其清除率降低30%。

8、甲氧苄啶與普魯卡因胺同用可降低其腎清除率。

9、甲氧苄啶與華法林同用可抑制華法林的代謝而增強其抗凝血作用。

10、甲氧苄啶與環孢素同用可增加腎毒性。

11、骨髓抑制劑與甲氧苄啶同用可能使發生白細胞、血小板減少的機會增多。

12、甲氧苄啶與抗腫瘤藥、2,4-二氨基嘧啶類藥物同用，有可能引起骨髓再生不良或巨幼紅細胞貧血。

13、甲氧苄啶與利福平同用可使甲氧苄啶清除增加、血清半衰期縮短。

安全信息

安全術語

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發生事故時或感覺不適時，立即求醫（可能時出示標籤）。

風險術語

R25：Toxic if swallowed.

吞食有毒。