更昔洛韋眼用凝膠，用於治療單純皰疹病毒性角膜炎。
基本介紹
- 藥品名稱：更昔洛韋眼用凝膠
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
- 用途分類：其他眼科用藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品主要成分為更昔洛韋，其化學名稱：9-（1，3-二羥基-2-丙氧甲基）鳥嘌呤.
結構式：
結構式：
分子式：C9H13N5O4
分子量：255.23
性狀
本品為水溶性無色透明凝膠。
適應症
單純皰疹病毒性角膜炎。
規格
5g：7.5mg。
用法用量
用法：外用，滴入結膜囊中。
用量：一次1滴，一日4次，療程3周。
用量：一次1滴，一日4次，療程3周。
不良反應
治療中可能發生短暫的眼癢、灼熱感，針刺感及輕微視力模糊，但很快消失，不影響治療。偶見白細胞下降。
禁忌
對更昔洛韋過敏者禁用。嚴重中性粒細胞減少（少於0.5×109/L）或嚴重血小板減少（小於25×109 /L）的患者禁用。
注意事項
不要入口，不過量用藥。
孕婦及哺乳期婦女用藥
動物實驗表明，更昔洛韋口服和靜脈給藥有致畸和生殖毒性，故孕婦應權衡利弊後再決定是否用藥。哺乳期婦女慎用，在使用本品之前，應諮詢醫生。
兒童用藥
尚缺乏兒童使用的資料，建議兒童慎用。使用前諮詢醫生，在潛在的獲益超過風險時使用。
老年用藥
尚缺乏老年患者使用的文獻資料。
藥物相互作用
因未進行相關研究，本品與其他眼藥的相互作用尚不明確。當更昔洛韋口服給藥時，藥物相互作用為：
地丹諾辛：在口服本品前2小時或同時服用地丹諾辛，可使地丹諾辛穩態AUC0-12增加111±114%。在口服本品前2小時服用地丹諾辛，更昔洛韋的穩態AUC下降21±17%，但兩藥同時使用時更昔洛韋的AUC不受影響，兩種藥物的腎清除率均沒有顯著改變。
齊多夫定：當口服本品每次1000mg，每8小時1次和齊多夫定每次100 mg，每4小時1次，更昔洛韋平均穩態AUC0-8 下降17±25%。齊多夫定穩態AUC0-4增加19±27%。由於齊多夫定與更昔洛韋均有可能引起中性粒細胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物的全量聯合使用。
丙磺舒：當口服本品每次1000mg，每8小時1次和丙磺舒每次500mg，每6小時1次時，更昔洛韋的平均穩態AUC0-8 增加53±91%，腎清除率降低22±20%，這種相互作用與競爭腎小管分泌有關。
亞胺培南-西司他丁：同時接受本品和亞胺培南-西司他丁的患者有出現無顯著特點的癲癇發作的報導，故除非潛在獲益超過風險，這些藥物不可同時使用。
其他藥物：抑制快速分裂細胞群如骨髓、精原細胞、皮膚生髮層和胃腸道黏膜細胞複製的藥物與更昔洛韋合用均可增加毒性。因此，此類藥物如氨苯碸、戊烷脒、5-氟胞嘧啶、長春新鹼、長春鹼、阿黴素、二性黴素B、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基異惡唑複合劑或其他核苷類似物僅可在潛在獲益超過風險時與本品同時使用。
地丹諾辛：在口服本品前2小時或同時服用地丹諾辛，可使地丹諾辛穩態AUC0-12增加111±114%。在口服本品前2小時服用地丹諾辛，更昔洛韋的穩態AUC下降21±17%，但兩藥同時使用時更昔洛韋的AUC不受影響，兩種藥物的腎清除率均沒有顯著改變。
齊多夫定：當口服本品每次1000mg，每8小時1次和齊多夫定每次100 mg，每4小時1次，更昔洛韋平均穩態AUC0-8 下降17±25%。齊多夫定穩態AUC0-4增加19±27%。由於齊多夫定與更昔洛韋均有可能引起中性粒細胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物的全量聯合使用。
丙磺舒：當口服本品每次1000mg，每8小時1次和丙磺舒每次500mg，每6小時1次時，更昔洛韋的平均穩態AUC0-8 增加53±91%，腎清除率降低22±20%，這種相互作用與競爭腎小管分泌有關。
亞胺培南-西司他丁：同時接受本品和亞胺培南-西司他丁的患者有出現無顯著特點的癲癇發作的報導，故除非潛在獲益超過風險，這些藥物不可同時使用。
其他藥物：抑制快速分裂細胞群如骨髓、精原細胞、皮膚生髮層和胃腸道黏膜細胞複製的藥物與更昔洛韋合用均可增加毒性。因此，此類藥物如氨苯碸、戊烷脒、5-氟胞嘧啶、長春新鹼、長春鹼、阿黴素、二性黴素B、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲基異惡唑複合劑或其他核苷類似物僅可在潛在獲益超過風險時與本品同時使用。
藥物過量
未見更昔洛韋滴眼液使用過量的報導。
藥理毒理
藥理作用
更昔洛韋是一種2'-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物，可抑制皰疹病毒的複製。其作用機理是：更昔洛韋首先被CMV編碼（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酯化成單磷酸鹽，再通過細胞激酶進一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細胞內，三磷酸鹽的水平比非感染細胞中的水平高100倍，提示本品在感染的細胞中可優先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細胞內持續數天。更昔洛韋的三磷酸鹽被認為能通過以下方式抑制病毒的DNA合成：1）競爭性地抑制病毒DNA聚合酶；2）共同進入病毒DNA內，從而導致病毒DNA延長的終止。
臨床已證實，更昔洛韋對巨細胞病毒（CMV）和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。
毒理研究
遺傳毒性
更昔洛韋濃度分別為50～500μg/ml和250～2000μg/ml時，體外可增加小鼠淋巴瘤細胞的突變和人淋巴細胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗中，更昔洛韋在150和500mg/kg（iv）（以AUC計算，相當於人口服給藥暴露量的2.8至10倍）時，有致裂變作用，但在50mg/kg（以AUC計算，與人口服給藥暴露量相當）時無此作用。Ames沙門氏菌試驗表明，更昔洛韋在500至5000μg/ml的濃度下，未見致突變作用。
生殖毒性
雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日（以AUC計算，約相當於人口服給藥劑量為5 mg/kg平均暴露水平時的1.7倍），可引起交配行為減少，生育力減低，並增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量範圍為0.2～10 mg/kg時，可引起雄性小鼠生育力下降，並降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動物顯示毒性反應的最低劑量下的AUC範圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03～0.1倍。
更昔洛韋靜脈給藥，對家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，並對家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60 mg/kg/日和108mg/kg/日（以AUC計算，相當於人口服給藥暴露量的2倍）下，至少85%的家兔和小鼠出現胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上顎裂，無眼畸形/小眼畸形，器官發育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。
雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予90 mg/kg，可引起達1月齡的雄性動物後代睪丸和精囊發育不全，以及胃的非腺體區病理改變。以AUC計算，小鼠的暴露劑量約相當於人口服給藥AUC的1.7倍。
致癌性
小鼠經口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時，有致癌作用（以AUC計算，分別約相當於人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。當劑量為1000mg/kg/日時，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性黏膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發生率。當劑量為20mg/kg/日時，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發生率。當小鼠服用更昔洛韋劑量為1 mg/kg/日（以AUC計算，相當於人口服給藥暴露量的0.01倍）時，未觀察到致癌作用。除了肝臟組織細胞肉瘤，更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性，雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類沒有相應的組織部位，但應考慮更昔洛韋對人體有潛在的致癌作用。
更昔洛韋是一種2'-脫氧鳥嘌呤核苷酸的類似物，可抑制皰疹病毒的複製。其作用機理是：更昔洛韋首先被CMV編碼（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酯化成單磷酸鹽，再通過細胞激酶進一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細胞內，三磷酸鹽的水平比非感染細胞中的水平高100倍，提示本品在感染的細胞中可優先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細胞內持續數天。更昔洛韋的三磷酸鹽被認為能通過以下方式抑制病毒的DNA合成：1）競爭性地抑制病毒DNA聚合酶；2）共同進入病毒DNA內，從而導致病毒DNA延長的終止。
臨床已證實，更昔洛韋對巨細胞病毒（CMV）和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。
毒理研究
遺傳毒性
更昔洛韋濃度分別為50～500μg/ml和250～2000μg/ml時，體外可增加小鼠淋巴瘤細胞的突變和人淋巴細胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗中，更昔洛韋在150和500mg/kg（iv）（以AUC計算，相當於人口服給藥暴露量的2.8至10倍）時，有致裂變作用，但在50mg/kg（以AUC計算，與人口服給藥暴露量相當）時無此作用。Ames沙門氏菌試驗表明，更昔洛韋在500至5000μg/ml的濃度下，未見致突變作用。
生殖毒性
雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日（以AUC計算，約相當於人口服給藥劑量為5 mg/kg平均暴露水平時的1.7倍），可引起交配行為減少，生育力減低，並增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量範圍為0.2～10 mg/kg時，可引起雄性小鼠生育力下降，並降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動物顯示毒性反應的最低劑量下的AUC範圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03～0.1倍。
更昔洛韋靜脈給藥，對家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，並對家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60 mg/kg/日和108mg/kg/日（以AUC計算，相當於人口服給藥暴露量的2倍）下，至少85%的家兔和小鼠出現胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上顎裂，無眼畸形/小眼畸形，器官發育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。
雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予90 mg/kg，可引起達1月齡的雄性動物後代睪丸和精囊發育不全，以及胃的非腺體區病理改變。以AUC計算，小鼠的暴露劑量約相當於人口服給藥AUC的1.7倍。
致癌性
小鼠經口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時，有致癌作用（以AUC計算，分別約相當於人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。當劑量為1000mg/kg/日時，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性黏膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發生率。當劑量為20mg/kg/日時，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發生率。當小鼠服用更昔洛韋劑量為1 mg/kg/日（以AUC計算，相當於人口服給藥暴露量的0.01倍）時，未觀察到致癌作用。除了肝臟組織細胞肉瘤，更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性，雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類沒有相應的組織部位，但應考慮更昔洛韋對人體有潛在的致癌作用。
藥代動力學
吸收
在飢餓狀態下口服更昔洛韋的絕對生物利用度大約為5%，進食後為6%至9%。當進餐時口服更昔洛韋劑量3g/日（500mg每3小時一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時血清濃度時間曲線下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測定穩態吸收程度，兩種服用方法得到的結果相似，分別為AUC0-2415.9±4.2和15.4±4.3μg h/mL， Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg h/mL。
分布
靜脈給藥後，更昔洛韋穩態分布容積為0.74±0.15L/kg。口服製劑，未觀察到AUC和用藥者體重（範圍：55至128kg）之間的相關性，不需根據體重確定口服劑量，在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下，血漿蛋白結合率為1%至2%。
代謝
單次口服14C標記的更昔洛韋1000mg，86±3%的服用量經糞便排泄，5±1%經尿液排泄。尿液和糞便內得到的代謝產物的放射性不超過1%至2%。
清除
口服時，日總劑量4g呈線形動力學。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球濾過和主動的腎小管分泌以原型藥物經腎臟排泄。口服更昔洛韋後，在24小時內達到穩態。口服後腎臟清除率為3.1±1.2mL/min/kg。口服給藥後半衰期為4.8±0.9小時。
文獻報導了0.15%更昔洛韋眼用凝膠在健康志願者眼部套用的藥代動力學及安全性評價結果。按雙盲、隨機、交叉方式進行試驗，志願者每日點藥5次，連用7天，第7天時測血中藥物濃度。結果表明，血漿最低藥物濃度：11.5±3.7μg/ml。
對6例志願者雙眼使用更昔洛韋眼用凝膠，每間隔3小時用藥1次，1日4次，取淚液測藥物濃度。結果表明，不同淚液中平均藥物濃度為（0.92～6.86μg/ml），均高出對HSV-Ⅰ的半數抑制濃度（平均ED50：0.23μg /ml）。表明淚液中濃度為有效治療濃度。
在飢餓狀態下口服更昔洛韋的絕對生物利用度大約為5%，進食後為6%至9%。當進餐時口服更昔洛韋劑量3g/日（500mg每3小時一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時血清濃度時間曲線下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測定穩態吸收程度，兩種服用方法得到的結果相似，分別為AUC0-2415.9±4.2和15.4±4.3μg h/mL， Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg h/mL。
分布
靜脈給藥後，更昔洛韋穩態分布容積為0.74±0.15L/kg。口服製劑，未觀察到AUC和用藥者體重（範圍：55至128kg）之間的相關性，不需根據體重確定口服劑量，在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下，血漿蛋白結合率為1%至2%。
代謝
單次口服14C標記的更昔洛韋1000mg，86±3%的服用量經糞便排泄，5±1%經尿液排泄。尿液和糞便內得到的代謝產物的放射性不超過1%至2%。
清除
口服時，日總劑量4g呈線形動力學。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球濾過和主動的腎小管分泌以原型藥物經腎臟排泄。口服更昔洛韋後，在24小時內達到穩態。口服後腎臟清除率為3.1±1.2mL/min/kg。口服給藥後半衰期為4.8±0.9小時。
文獻報導了0.15%更昔洛韋眼用凝膠在健康志願者眼部套用的藥代動力學及安全性評價結果。按雙盲、隨機、交叉方式進行試驗，志願者每日點藥5次，連用7天，第7天時測血中藥物濃度。結果表明，血漿最低藥物濃度：11.5±3.7μg/ml。
對6例志願者雙眼使用更昔洛韋眼用凝膠，每間隔3小時用藥1次，1日4次，取淚液測藥物濃度。結果表明，不同淚液中平均藥物濃度為（0.92～6.86μg/ml），均高出對HSV-Ⅰ的半數抑制濃度（平均ED50：0.23μg /ml）。表明淚液中濃度為有效治療濃度。
貯藏
10℃以上密閉保存。打開藥管後其保存期不得超過4周。
包裝
內壁襯塑的尖嘴藥用鋁管裝，1支/盒。
有效期
24個月。
執行標準
YBH04962005
