高催乳激素血症

簡介

以往，對女性出現閉經、溢乳者診為閉經—溢乳綜合徵，直到1970年Frantz等才證明了人血液存在催乳活性物質。於1971年Hwang等發展了放射免疫測定PRL 的方法，現已知這種綜合徵實由高催乳素血症引起的。高催乳素血症(HP)是下丘腦—垂體失調所致內分泌疾病，其中最常見的原因是垂體催乳素瘤分泌過多催乳素(PRL)。由於血清PRL升高引起婦女卵巢功能紊亂而造成閉經、溢乳和不孕等，因此，HP現為婦產科醫生所重視的疑難病症。

按高催乳素血症的臨床表現，中醫歸屬於“乳泣”及“閉經”等範疇。

病因病理

中醫病因病機

中醫對高催乳激素血症的認識雖未在微觀上研究血清PRL含量的變化，但對本症的主要臨床表現閉經、溢乳、不孕卻有豐富的認識。如《竹林女科》論閉經“以乳眾血枯名”，現根據臨床主症，按審證求固原則，對其病因病機探討如下：

腎–沖任胞宮之間的平衡是維護正常月經及生殖生育的重要環節。HP所出現的閉經，低雌激素水平症狀及不孕，與現代研究認為的“腎虛”理論相吻合。肝氣逆亂，氣血不下行胞宮化為經血反循肝經逆上化為乳汁；腎為癸水，肝為乙木，而乙癸同源，腎陰虧損而肝失濡養，失其疏達之職，則郁而阻滯，經血不能下達而經閉乳溢；肝鬱則不能舒達脾土，脾失健運，痰濕內阻；肝鬱則氣滯血瘀。故本病發病機制應以腎虛為本，肝鬱相兼為病，所產生的一系列臟腑功能失衡的證候。

1．腎虛。素體腎虛或房勞多產，或久病及腎，服用某些西藥後致腎虛，腎虛則閉藏失職及氣化功能受累，不能使臟腑–天癸–沖任–胞宮功能協調，故經血不能下達胞宮而上行溢乳。

2．肝鬱。患者精神抑鬱，情緒不暢，肝鬱化火；或肝經濕熱；或性情急躁，怒氣上沖則氣血運行逆亂，不循常經反隨肝氣上人乳房化為乳汁。

3．脾虛。素體脾虛，或飲食、勞倦傷脾，脾胃虛弱，運化失職，水濕停聚為濕為痰，阻滯沖任氣血，或脾虛統攝失職，氣血紊亂髮為本病。

由於腎為先天之本，脾後天之本；肝藏血，主疏泄；腎藏精，主封藏，肝腎同源；脾之運化有賴肝木之條達，三髒在生理上相互協調，病理上則互為影響。因此，臨床上常難以截然分開。氣鬱(滯)可致瘀血，痰濕阻滯亦可致瘀，濕、痰、郁、瘀既可影響上述臟腑的功能，又是上述臟腑功能失調的主要病理產物。

西醫病因病理

(一)病理性因素

1．最常見的是垂體催乳素瘤。在婦科內分泌門診就診病人中，患高催乳素血症閉經的病人，約l/3患垂體腫瘤。

2．原發性甲狀腺功能低下。甲狀腺功能低下時，TRH及TSH分泌增加，致使血中PRL水平上升，造成高催乳素血症。

3．慢性腎功能衰竭。血清催乳素經腎臟排泄，當腎功能不良，血清PRL上升。

4．下丘腦垂體柄疾病。下丘腦疾病引起血清PRL升高的機制，考慮是由於PIF產生或運送發生紊亂所致。如垂體腫瘤壓迫，使垂體柄受壓也可影響PIF的運送。

5．腎上腺功能低下。糖皮質激素可抑制PRL基因的轉錄和釋放。有病例報導，腎功能不足病人，發生高PRL血症，給予糖皮質激素替代治療後，血PRL恢復正常。

6．空蝶鞍綜合徵。由於先天異常或由於創傷、手術致成蝶鞍隔的缺陷，蛛網膜形成疝，進入蝶鞍，壓迫垂體和垂體柄，由於運送多巴胺(DA)受到影響，致成高PRL血症。

7．特發高泌乳素血症。未查出病因，並尚未發現腦垂體瘤，屬功能性異常PRL增高稱特發性高催乳素血症。有些病人可能垂體微腺瘤太小，目前尚未發現。

8．多囊卵巢綜合徵(PCOS)和HP間的因果關係尚無定論。

（二）藥物性因素

許多干擾多巴胺代謝或活性的藥物可導致PRL升高。如抗精神性藥物吩噻嗪、滅吐滅等；抗高血壓的利血平、甲基多巴。

高催乳激素血症（Hyperpro-lactinemia，HPRL），系指由內外環境因素引起的，以PRL升高（≥25ng/ml）、閉經、溢乳、無排卵和不孕為特徵的綜合徵。近20幾年來，關於PRL的生理生化研究取得巨大的進展，而PRL放免測定、顱腦CT和MRI診斷技術的進步，提高了HPRL的診斷水平，其發生率也有增高趨勢。同時抗催乳素藥物溴隱亭（Bromocriptine，Parlodel）的問世和經蝶顯微手術的開展使HPRL的診治出現了新局面。

病因和發病機制

1、下丘腦疾患顱咽管瘤、神經膠質瘤、炎症等病變可影響催乳激素抑制因子（PIF）的分泌，導致血催乳激素升高。

2、垂體疾患是引起高催乳激素血症最常見的原因，1/3以上患者存在垂體微腺瘤。空蝶鞍綜合徵也可使促血催乳激素增高。

3、特發性高催乳激素血症診斷前應排除器質性疾患，該類患者血催乳激素多為2.73-4.55nmol/L，部分患者數年後發現有垂體微腺瘤。

病理改變

一、腫瘤型高泌乳素血症

二、產後型高泌乳素血症

三、特髮型高泌乳素血症

四、醫源性高泌乳素血症

早期症狀

1、溢乳典型閉經-溢乳綜合徵在非腫瘤型高催乳素血症中發生率為20.84%，腫瘤型中為70.6%，單純溢乳為63%～83.5%。溢乳為顯性或擠壓乳房時出現、為水樣、為漿液、或為乳汁。乳房多正常。

2、不孕發生率70.7%，可為原發性或繼發性不孕，與無排卵、黃體功能不全或黃素化不破裂卵泡綜合徵相關。

3、月經失調：原發性閉經占4%，繼發性閉經占89%，月經稀發、月經過少占7%，功能失調性出血和黃體功能不全占23%～77%。

4、低雌激素血症和高雄激素血症：雌激素降低引起潮紅、心悸、自汗、陰道乾澀、性生活痛、性慾減退等。雄激素升高引起中度肥胖、脂溢、痤瘡和多毛。

5、視力和視野變化：垂體腫瘤累及視神經交叉時，可引起視力減退，頭痛、暈眩、偏盲和失明，以及腦神經Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能損害，眼底水腫和滲出。

6、肢端肥大症：見於PRL-GH腺瘤時，黏液性水腫見於合併甲低時，部分病人存在Ⅱ型糖尿病和骨質疏鬆症。

臨床表現

一、月經失調原發性閉經4%，繼發性閉經89%，月經稀少、過少7%。功血、黃體功能不全23～77%。

二、溢乳典型HPRL表現為閉經-溢乳綜合徵，在非腫瘤型中為20.84%，腫瘤型中70.58%，單純溢乳63～83.55%。溢乳為顯性或擠壓乳房時出現、為非血性乳白色或透明液體。乳房多正常，或伴小葉增生或巨乳（macromastia）。

三、不孕0.71%原發性抑或繼發性。系無排卵，黃體不全或黃素化不破裂卵泡綜合徵（LUFS）所引起。

四、頭痛、眼花及視覺障礙垂體腺瘤增大明顯時，由於腦脊液回流障礙及視神經受壓，可出現頭痛、眼花、嘔吐、視野缺損及動眼神經麻痹等症狀。

五、性功能減退由於垂體LH、FSH分泌受抑制，出現低雌激素狀態，表現為陰道壁變薄或萎縮，分泌物減少性慾減退。

實驗室及其他檢查

蝶鞍斷層：

正常婦女蝶鞍前後徑<17mm，深度<13mm、面積<130mm2、容積<1100mm3.若出現如下景象應作CT：①風船狀擴大（ballooning）；②雙鞍底或重緣（double floors）；③鞍內高/低密度區或不均質；④平皿變形（saucer、like pattern）；⑤鞍上鈣化灶（hyperostosis）；⑥前後床突骨質疏鬆或鞍內空泡樣變；⑦骨質破壞（erosion）。

電子計算機斷層

電子計算機斷層（CT）和核磁共振（MRI）：顱內病灶精確定位和放射測量。

造影檢查：

包括：海棉竇造影（intercavernous sinus venography）、氣腦造影（pneumoencephalography）和腦血管造影（vasoencephalography）。

眼科檢查

包括視力、視野、眼壓、眼底檢查，以確定有無顱內腫瘤壓迫症象。

內分泌功能檢查

（一）垂體功能：

FSH、LH降低，LH/FSH比值升高。PRL升高≥25ng/ml.一般認為<100ng/ml多為功能性。≥100mg/ml應注意排除PRL腺瘤。腫瘤越大PRL越高。如腫瘤直徑d≤5mm，PRL為171±38ng/ml；d=5～10mm 206±29ng/ml；≥10mm485±158ng/ml.巨大腺瘤出血壞死時PRL可不升高。

需指出：目前臨床所用PRL放射藥箱僅測定小分子PRL（MW25000），而不能測定大/大大分子（MW5～100000）PRL，故某些臨床症狀明顯而PRL正常者，不能排除所謂隱匿型高泌乳素血症（occult hyperprolactinemia），即大/大大分子高催乳素血症。

（二）卵巢功能檢查：E2、P降低、T升高。

（三）甲狀腺功能檢查：HPRL合併甲低時TSH升高、T3、T4、PBI降低。

（四）腎上腺功能檢查：HPEL合併柯興氏症和男性化症候時，T、△4dione、DHT、DHEA、17KS升高、血漿皮質醇升高。

（五）胰腺功能檢查：HPRL合併糖尿病、肢端肥大症時，應測定胰島素、血糖、胰高血糖素和糖耐量試驗。

泌乳素功能試驗

（一）泌乳素興奮試驗

1.促甲狀腺素釋放激素試驗（TRHtest）：

正常婦女1次靜注TRH100～400μg，15～30分鐘PRL較注藥前升高5～10倍、TSH升高2倍。垂體腫瘤時不升高。

2.氯丙嗪試驗（Chlorpromazine test）：

氯丙嗪經受體機轉，阻抑去甲腎上腺素吸收和轉化多巴胺功能，促進PRL分泌。正常婦女肌注25～50mg後60～90分鐘血PRL較注藥前升高1～2倍，持續3小時。垂體腫瘤時不升高。

3.滅吐靈試驗（Metoclopramide test）：

該藥物為多巴胺受體拮抗劑促進PRL合成和釋放。正常婦女靜注10mg後30～60分鐘，PRL較注藥前升高3倍以上。垂體腫瘤時不升高。

（二）泌乳素抑制試驗

1.左旋多巴試驗（L-Dopa test）：

該藥為多巴胺前體物，經脫羥酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常婦女口服500mg後2～3小時PRL明顯降低。垂體腫瘤時不降低。

2.溴隱亭試驗（Bromocriptine test）：

該藥為多巴胺受體激動劑、強力抑制PRL合成和釋放。正常婦女口服2.5～5.0mm後2～4小時PRL降低≥50%，持續20～30小時。功能性HPRL和PRL腺瘤時下降明顯，而GH、ACTH下降幅度低於前兩者。

治療

1、隨訪：對特發性高催乳素血症、PRL輕微升高、月經規律、卵巢功能未受影響、無溢乳且未影響正常生活時，可不必治療，應定期複查，觀察臨床表現和PRL的變化。

2、藥物治療：

① 溴隱亭：為非特異性多巴胺受體激動劑，可興奮多巴胺D1和D2受體，抑制催乳素的合成分泌，是治療高催乳素血症最常用的藥物。一般每天2.5—5mg可降低PRL水平、抑制溢乳、恢復排卵，但少數患者需每日12.5mg才見效。對無垂體腫瘤的高催乳素血症患者，不必長期用藥，一般一年後停藥，觀察PRL情況，再做處理。

② 諾果寧：若溴隱亭副反應無法耐受或無效時可改用諾果寧。本藥是選擇性多巴胺D2受體激動劑，副作用更少。

③ 維生素B6：作為輔酶在下丘腦中多巴向多巴胺轉化時，加強脫羥基氨基轉移作用，與多巴胺受體激動劑起協同作用。臨床用量可達60—100mg，每天2—3次。

3、手術治療：垂體腺瘤如無視神經壓迫症狀不必手術。但垂體腫瘤產生明顯壓迫及神經系統症狀或藥物治療無效時，應考慮手術治療。經蝶竇手術是最為常見的方法，開顱手術少用。術前可用溴隱亭使腫瘤減小，減少術中出血。手術後要觀察PRL水平和垂體的其他功能狀況。

4、放射治療：放療適用於藥物治療無效或不能堅持和耐受、不願手術或因其他禁忌症不能手術及手術後患者的輔助治療，一般不單獨使用。近年興起的γ刀技術也被套用於垂體腫瘤的治療。放療會影響瘤體周圍的組織，從而有可能影響垂體功能，誘發其他腫瘤，損傷周圍神經等。