髓過氧化物酶缺乏症

疾病描述

髓過氧化物酶缺乏症是一種遺傳性吞噬細胞內髓過氧化物酶缺陷的免疫缺陷病，該病罕見。1967年和1968年，Gjone和Norum最早報導了一種以蛋白尿、貧血、高脂血症和角膜混濁為特點的家族性疾病。進一步的研究發現患者血漿膽固醇和三醯甘油水平增高，溶血卵磷脂水平降低，游離膽固醇磷脂醯膽鹼水平增高，但測不到血漿磷脂醯膽鹼-膽固醇醯基轉移酶活性。這些發現是磷脂醯膽鹼-膽固醇醯基轉移酶缺乏這一家族性代謝性疾病的主要表現。本病常累及腎臟。最初報導的患者都是斯堪的那維亞人，後來證實本病在世界範圍內廣泛存在，本病組織病理特點均一，損害模式恆定。

髓過氧化物酶缺乏症示圖

症狀體徵

MPO是一種遺傳性疾病，故新生兒即有髓過氧化物酶缺乏症，因未進食，有害的代謝產物濃度不高，故出生時無臨床表現。主要臨床表現有：

髓過氧化物酶體樣

1.生長發育遲緩除軀體生長發育遲緩外，主要表現在智力發育遲緩。表現在智商低於同齡正常嬰兒,生後4～9個月即可出現。重型者智商低於50，約14%以上兒童達白痴水平，語言發育障礙尤為明顯。這些表現提示大腦發育障礙。限制新生兒攝入苯丙氨酸可防止智力發育障礙，重型患兒智力發育障礙比輕型者血中苯丙氨酸濃度高，據此可以認為智力發育障礙與苯丙氨酸毒性有關，更為詳細的病理生理機制仍不清楚。

2.神經精神表現由於有腦萎縮而有小腦畸形，反覆發作的抽搐，但隨年齡增大而減輕。肌張力增高，反射亢進。常有興奮不安、多動和異常行為。

3.皮膚毛髮表現皮膚常乾燥，易有濕疹和皮膚劃痕症。由於酪氨酸酶受抑，使黑色素合成減少，故患兒毛髮色淡而呈棕色。

4.其他由於苯丙氨酸羥化酶缺乏，苯丙氨酸從另一通路產生苯乳酸和苯乙酸增多，從汗液和尿中排出而有霉臭味(或鼠氣味)。臨床表現與基因突變的類型與臨床表型的嚴重性相關，輔因子缺乏比PAH蛋白異常的臨床表型較輕。

病理生理

正常人髓過氧化物酶蛋白有摺疊，並有鐵結合位點。鐵結合位點結構的保持與位於與活性位點相關的3D結構中的第349位的絲氨酸有關，這個位點的絲氨酸與酶蛋白結構的穩定性聚合和髓過氧化物酶的催化性質也具重要性。Fusetti等測定了人酶蛋白(殘基118～452)的結晶結構，發現此酶與組成催化和四聚體化區的每個單聚體以四聚體結晶出現。在四聚體化區的特性是存在與其他單聚體相互作用的交換臂，因而形成一反平行的盤旋卷，而且明顯的不對稱，這是由於在導致盤旋卷螺旋的螯合區有兩個交替構形所引起。最常見的PAH突變中的某些突變即發生於催化區和四聚體區的交界處。不同的PAH基因的突變使PAH活性受影響的程度不同，對酶蛋白結構的影響也不一樣。Camez等用不同的表達系統揭示酶蛋白突變：Leu348Val、Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有摺疊缺陷。將突變的酶蛋白在大腸埃希桿菌中表達顯示比野生型酶蛋白有對熱不穩定，降解的時間過程也不相同。Bjrgo等研究了酶蛋白7種錯義點突變，即R252G/Q、L255V/S、A259V/T及R270S。另外還有一種突變為G272X。當將這些突變的酶蛋白與麥芽糖酶以融合蛋白形式共同表達於大腸埃希桿菌中，證明人酶蛋白摺疊和聚合為同種四聚體/二聚體的能力有缺陷，大多數回收為無活性聚集型。R252Q和R252G回收到具有催化活性的四聚體和二聚體，R252G回收到一些二聚體。前述3種突變使PAH活性分別只有野生型活性的20%、44%和4.4%。當在體外以耦聯的轉錄-翻譯系統表達時，所有突變的PAH均回收到具有低同種特異性活性的非磷酸化和磷酸化型的混合物。所有這些基因突變所表達的變異的人酶蛋白在寡聚化方面均有缺陷，在體外實驗對限制性蛋白溶解的敏感性增加，在細胞中的穩定性減低，催化活性也有不同程度的減低。所有前述作用看來是由於單聚體結構紊亂的結果。根據人催化區的晶體結構，突變對摺疊和單聚體寡聚體化的影響提供一種解析。以上是一些肝基因突變所引起的酶蛋白結構和活性變異的相關性。99%的高苯丙氨酸血症或PKU都是由於髓過氧化物酶基因突變引起，只有1%是由於輔因子生物合成或再生有障礙所致。

髓過氧化物酶影像

髓過氧化物酶基因突變可累及外顯子和內含子，可為錯義突變或無義突變。突變類型有點突變、插入或缺失、提前停止編碼、剪接和多態性。突變的基因型有純合子、雜合子和複合性雜合子。Scriver等於1996年綜述了酶蛋白基因突變，在全世界26個國家，81位研究者分析了3986突變的染色體，確定了243種不同的突變。到1999年3月Zekanowski等在論文中指出：世界上髓過氧化物酶基因突變已達350種以上。該作者研究了編碼酶蛋白酶調節區：部分的外顯子3突變可引起經典的PKU、輕度的PKU和輕度的高苯丙氨酸血症，後者的突變常位於71～94位的胺基酸殘基。汪寧指出到1998年4月止全世界酶蛋白基因突變已增加到390種。1996年徐陵亭等報導確定PAH基因突變有20多種，約占酶蛋白突變基因的80%。學者認為突酶蛋白變的基因型與表型之間有相關，只少數病人例外。Guldberg等人認為：部分病人突酶蛋白變的基因型與表型之間的不一致可能是由於用以檢查突變的方法或者由於表型分類不同所致。不同的國家和地區PKU患者酶蛋白基因突變有所不同，北方和南方人群PAH基因突變類型分布也不一致。土耳其祖先病人的亞組中最常見突變為IVS1O-11G→A(占分析的等位基因的38%)；羅馬尼亞PKU病人中酶蛋白基因突變以Arg408Trp居多(占等位基因47.72%)，Lys363fsdelG(13.63%)和Phe225Thr占6.81%，3種突變占突變等位基因的70%；在捷克PKU病人中Arg408Trp突變占54.9%。對各地區人群基因突變類型的分布的不同可能反映過氧化物酶酶蛋白基因突變有多種機制，包括拓荒者作用(foundereffect)、遺傳漂流(geneticdrift)、過度互換性(hypermutability)和選擇(selection)。以上是肝臟基因結構、性質和突變及突變所引起的蛋白的異常。酶蛋白除了在肝臟細胞中表達外，在非肝臟組織中也有表達，包括腎臟、胰腺和腦。腎臟中PAH一級結構與肝臟中的一致，只是其調節不同於肝臟中的髓過氧化物酶，但在機體苯丙氨酸平衡中，腎臟的髓過氧化物酶可能起作用。除了肝活性缺如或降低可引起PKU外，還有髓過氧化物酶的輔因子發生變化也可引起。參與髓過氧化物酶作用的主要輔因子有5，6，7，8-四氫生物蝶呤(5，6，7，8-tetrahydrobiopterin)，此物質為苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羥化必須的輔因子。負責編碼此物質的基因為6-丙酮醯四氫蝶呤合酶(6-pyruvoyltetrahydropterin)合成酶(PTPS)基因。

診斷檢查

診斷：本病診斷應強調早期診斷，以便得到早期治療，以避免智力發育障礙。要得到早期診斷必須在新生兒中進行苯丙酮尿症的篩查。1.篩查方法國際上公認的常規篩查方法為Guthrie發現的細菌抑制法。已有篩查試劑盒供應。此方法是根據患兒血對培養的變異性枯草桿菌生長帶的大小來估計血中苯丙氨酸的水平。如果估計的的水平在0.24mmol/L則為陽性。此方法可用於出生後3～5天的嬰兒。對有家族史的新生兒更應進行新生兒期篩查。2.苯丙氨酸負荷試驗此試驗可以直接了解PAH的活性。負荷劑量為口服苯丙氨酸0.1g/kg，連服3天。患兒血中苯丙氨酸水平在1.22mmol/L以上，輕型者則常在1.22mmol/L以下，後一種結果提示這些患兒可能是無髓過氧化物酶缺乏症。3.病因診斷引起苯丙酮尿症的基因是髓過氧化物酶基因，病因診斷就是檢測PAH基因突變。髓過氧化物酶基因突變的檢測不僅可以對患者做出病因診斷，而且對胎兒可做出產前診斷。基因型與表型之間在大多數病人中存在相關性。不同的突變類型對活性的影響程度也不相同，因此檢測PAH基因突變對判定預後和指導治療也有指導意義。

髓過氧化物酶缺乏症檢查

實驗室檢查：1.尿髓過氧化物酶缺試驗由於患兒尿中排出髓過氧化物酶增多，可作定性試驗。方法有：(1)三氯化鐵試驗：將5%三氯化鐵滴入5ml尿中立即出現綠色反應則為陽性。新生兒尚未餵食，此試驗呈陰性。楓糖尿病者尿也可呈陽性，故此試驗特異性較差。(2)2，4-硝基苯肼試驗：如果產生黃色混濁沉澱則為陽性。2.血苯丙氨酸測定正常人血中苯丙氨酸為60～180μmol/L，PKU患者可高達600～3600μmol/L。如果以258μmol/L為正常人與PKU病人的分界點，則有高達4%的假陽性。用色層析法則在生後幾天的新生兒中可出現假陰性。MS/MS法可減少假陽性率，此方法可同時測定血苯丙氨酸和酪氨酸，並可計算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5為正常兒童與患PKU者的分界點，則可將假陽性減少到1%。故多用此方法來篩選新生兒苯丙酮尿症。此方法還可用來篩選半乳糖血症、楓糖尿病、同型胱氨酸尿症和先天性甲狀腺功能減低症，一次檢查可以篩選多種先天性疾病。

其他輔助檢查：1.CT和MRI檢查可有腦萎縮。2.腦電圖檢查對有抽搐或震顫臨床表現者常有高度節律不齊(hyperarrhythmia)，即表現為原發性高電壓的徐波和棘波。

鑑別診斷

應與其他高苯丙氨酸血症者進行鑑別。一過性高苯丙氨酸血症雖然引起此症的病因也是由於髓過氧化物酶缺有缺陷，但不是由於基因突變，而是髓過氧化物酶未成熟，導致血中苯丙氨酸濃度升高達1.22mmol/L，但隨時間的推移，血苯丙氨酸濃度可降至正常，通過隨訪血中苯丙氨酸水平可以鑑別。轉氨酶性高苯丙氨酸血症是由於苯丙氨酸轉氨酶缺乏所引起。此症不引起苯丙酮尿症，一般情況下血中苯丙氨酸水平正常，只是在進食高蛋白飲食時血苯丙氨酸濃度升高，苯丙氨酸代謝產物水平也正常，故與高苯丙氨酸血症不難鑑別。輕型也只有高苯丙氨酸血症與輔因子引起的的鑑別，可通過基因診斷和測定血中酪氨酸水平或苯丙氨酸負荷試驗測定苯丙氨酸和酪氨酸的比值進行鑑別。

髓過氧化物酶缺乏症發病

治療方案

髓過氧化物酶缺乏症是遺傳性疾病，髓過氧化物酶基因突變是無法根治的。但可避免高苯丙氨酸血症所帶來的嚴重後果(即對大腦的損害)。治療方法主要是飲食中限制苯丙氨酸攝入量。人的大腦發育在出生後頭1年(特別是頭半年)是最重要的時期，故飲食治療應從新生兒開始。飲食治療的原則是：既要限制飲食中苯丙氨酸攝入量，又要給予足量的生長發育所需要的營養物質。飲食治療如果在出生後5個月才開始，則大部分患兒有智力低下；4～5歲時才開始飲食治療，則只能使抽搐發作和行為異常得到減輕。新生兒隨著年齡的增大，苯丙氨酸用於蛋白質合成的量將逐漸減少，需要代謝清除的量則逐漸增多，如果有PAH活性缺乏，苯丙酮酸也日益增多，因此飲食中的苯丙氨酸的量應隨年齡增長而逐漸減少。一般2個月新生兒苯丙氨酸攝入量為50～70mg/(kg/d)；3～6個月40mg/(kg/d)；2歲25～30mg/(kg/d)；4歲以上10～30mg/(kg/d)。飲食治療的目的是使血中苯丙氨酸保持在0.24～0.6mmol/L。國內供應的低苯丙氨酸食品有苯酮康和苯酮寧代奶粉。患兒可以在此種低苯丙氨酸食品餵養的基礎上輔以母乳和牛奶。每100ml母乳含苯丙氨酸約40mg，每30ml牛乳含50mg。限制苯丙氨酸攝入的特製食品價貴，操作起來有一定困難。至於飲食中限制苯丙氨酸攝入的飲食治療到何時可停止尚無統一意見，一般認為要堅持10年。因為接受低苯丙氨酸飲食治療者血中苯丙氨酸水平比未嚴格或放鬆飲食中苯丙氨酸攝入者比較，血中苯丙氨酸水平較低，智商也高(12個月治療結果)，精神神經病變也得到改善，至於治療到什麼時候飲食治療可以放鬆則沒有肯定。在限制苯丙氨酸攝入飲食治療的同時，聯合補充酪氨酸或用補充酪氨酸取代飲食中限制苯丙氨酸的飲食治療，較多學者認為不需要也不可能替代。飲食中補充酪氨酸可以使毛髮色素脫失恢復正常，但對智力進步無作用。在限制苯丙氨酸攝入的飲食治療過程中，應密切觀察患兒的生長發育、營養狀況及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他營養缺乏，可出現腹瀉、貧血(大細胞性)、低血糖、低蛋白血症和煙酸缺乏樣皮疹等。

髓過氧化物酶缺乏症治療藥

預後預防

預後：本病如早發現、早治療，一般預後良好。

預防：本病因系遺傳性疾病，對本病發生目前尚無有效措施，但對已患病者應積極對症治療，預防病情發展及併發症發生。