包括原發性補體缺陷和吞噬細胞缺陷性疾病，在原發性免疫缺陷病中約占10%。C3缺陷的感染型通常與抗體缺陷病症相似；補體的前端成分（C2）缺陷大多有系統性紅斑狼瘡或膜性增殖性腎炎等表現；補體後端成分（C5、C6和C7）缺陷者對腦膜炎雙球菌和淋球菌易感。原發性吞噬細胞缺陷以易患反覆遷延的化膿性疾病為特徵。
基本介紹
- 中文名：原發性非特異性免疫缺陷病
- 疾病表現：免球蛋白的減少或缺乏。
- 包括：原發性丙種球蛋白缺乏症
- 包括：孤立性IgA缺乏症
病因,症狀,檢查,治療,
病因
原發性免疫缺陷病的病因尚未十分清楚，根據這類疾病的表現多種多樣，很可能是多種因素所致。遺傳因素在眾多原發性免疫缺陷病中起作用。
症狀
1．體液免疫（B細胞）缺陷為主的疾病表現為免球蛋白的減少或缺乏。
包括：
（1）原發性丙種球蛋白缺乏症：有兩種類型：①Bruton型，較常見，為嬰兒性聯丙種球蛋白缺乏病，與X染色體隱性遺傳有關，僅發生於男孩，於出生半年以後開始發病；②常染色體隱性遺傳型，男女均可受累，也可見於年人。
（2）孤立性IgA缺乏症：本病是最常見的先天性免疫缺陷病，患者的血清IgA和黏膜表面分泌型IgA（SlgA）均缺乏。可以是家族性或獲得性，前者通過常染色體隱性或顯性遺傳。患者多無症狀，有些可有反覆鼻竇或肺部感染及慢性腹瀉、哮喘等表現。自身免疫、過敏性疾病的發病率也較高。
（3）普通易變免疫缺陷病：普通易變免疫缺陷病（common variable immunodeficiency）是相當常見而未明確了解的一組綜合徵。男女均可受累，發病年齡在15～35歲不等，可為先天性或獲得性。其免疫缺陷累及範圍可隨病期而變化，起病時表現為低丙種球蛋白血症，隨著病情進展可並發細胞免疫缺陷。
2．細胞免疫（T細胞）缺陷為主的疾病單純T細胞免疫缺陷較為少見，一般常同時伴有不同程度的體液免疫缺陷，這是由於正常抗體形成需要T、B細胞的協作。T細胞免疫缺陷病的發生與胸腺發育不良有關，故又稱胸腺發育不良或Di George綜合徵。本病與胚胎期第Ⅲ、Ⅳ對咽囊發育缺陷有關，因此，患者常同時有胸腺和甲狀旁腺缺如或發育不全，先天性心血管異常（主動脈縮窄、主動脈弓右位畸形等）和其他臉、耳畸形。周圍血循環中T細胞減少或缺乏，淋巴組織中漿細胞數量正常，但皮質旁胸腺依賴區及脾細動脈鞘周圍淋巴細胞明顯減少。
3．聯合性免疫缺陷病
（1）重症聯合性免疫缺陷病：本病是一種體液免疫、細胞免疫同時有嚴重缺陷的疾病，一般T細胞免疫缺陷更為突出。
（2）伴血小板減少和濕疹的免疫缺陷病：本病又稱Wiscott－Aidrich綜合徵，是一種X染色體隱性遺傳性免疫缺陷病，多見於男孩，臨床表現為濕疹、血小板減少及反覆感染。
（3）伴共濟失調和毛細血管擴張症的免疫缺陷病：本病是常染色體隱性遺傳性疾病，常累及幼兒，兼有T、B細胞免疫缺陷。
4．吞噬細胞功能障礙 本病表現為吞噬細胞數量減少、遊走功能障礙、吞噬能力雖正常，但由於胞內缺乏各種消化病原的酶而喪失了殺滅和消化病原的能力。患者對致病與非致病微生物均易感，因而易發生反覆感染，其中慢性肉芽腫病是一種X染色體隱性遺傳性疾病，一般在2歲左右起病，表現為頸淋巴結、皮膚、肺、骨髓等處慢性化膿性炎或肉芽腫性炎、肝、脾腫大。
5．補體缺陷 補體在炎症及免疫反應中起著重要作用，常見的補體缺陷有①C3缺乏或C3抑制物缺乏，後者使C3過度消耗同樣使血清中C3水平下降，導致反覆細菌感染。②C1抑制物缺陷，C1抑制物是血清中的一種糖蛋白，除對Cis有抑制作用外，尚可抑制纖溶酶原、激肽等炎症介質的激活，因此C1抑制物的缺陷，可導致血管通透性增加、組織水腫，即所謂的遺傳性血管水腫。
檢查
對所有免疫缺陷病例，必須選作一些實驗室檢查以確立診斷;而在作相應治療之前，通常還須作一些先進試驗對疾病作進一步分類(表147-5)。一般來說，多數機構和醫院能作篩查試驗，多數大醫院能作先進試驗，特殊試驗則只有一些實驗室或配備高水平免疫學實驗室的醫院才能進行。
當懷疑免疫缺陷時，建議進行實驗室篩查試驗，包括全部血細胞計數及分類計數和血小板計數;測定IgG，IgM和IgA濃度;抗體功能測定;感染的臨床和實驗室判斷。
血細胞計數可發現貧血，血小板減少，中性粒細胞減少或白細胞增多。應計數淋巴細胞總數，如有淋巴細胞減少(<1500/μl)，提示T細胞免疫缺陷的可能。需作外周血塗片檢查是否有紅細胞染色質小體(Howell-Jolly)和其他異常紅細胞，若有提示無脾症或脾功能不良。粒細胞可顯示異常形態(如出現Chédiak-Higashi綜合徵的顆粒)。
免疫球蛋白濃度測定也屬於最先篩查的項目之一，但IgD和IgE濃度最初不測。對於免疫球蛋白的解釋需謹慎從事，因為有顯著的年齡性差異;以成人的標準，所有2~6個月的嬰兒均有低γ球蛋白血症。因此免疫球蛋白濃度必須與同年齡對照組的正常濃度相比較。一般免疫球蛋白濃度在同年齡2SD(標準差)範圍內為正常。總免疫球蛋白濃度(IgG+IgM+IgA)>600mg/dl，或IgG>400mg/dl同時抗體功能試驗正常者，可排除抗體缺陷。總免疫球蛋白濃度<200mg/dl常表示明顯的抗體缺陷。濃度中度降低(如IgG濃度在200~400mg/dl之間或總免疫球蛋白在400~600mg/dl)沒有診斷意義，需聯繫抗體功能試驗。
抗體篩查試驗也被推薦用於初篩。用同種凝集素滴度(抗A和/或抗B)估計IgM抗體功能。除<6個月嬰兒和AB血型者外，其他所有的人均有1:8(抗A)或1:4(抗B)或更高的天然抗體滴度。在某些免疫缺陷(如Wiskott-Aldrich綜合徵，IgG2缺陷)天然抗體和對某些細菌多糖類抗體有選擇性缺陷。對免疫過的患者，可測定對B型流感菌，B型肝炎病毒，風疹病毒，破傷風或白喉抗原的抗體滴度以估計IgG功能。出現對一種或幾種抗原的適度抗體反應，表明無抗體缺陷。最後，篩查應包括對慢性感染的檢查。紅細胞沉降率增加通常與感染程度相一致。應作相應的X線檢查(胸部，鼻竇)和細菌培養。
若所有這些篩查試驗均正常，則免疫缺陷(特別是抗體缺陷)可排除。但若證實有慢性感染，病史毫無疑問或篩查試驗陽性，則必須進一步作高級試驗檢查。
B細胞(抗體)缺陷的試驗 只要總免疫球蛋白很低(<200mg/dl)，就可確立抗體缺陷的診斷，其他一些試驗僅用於確定具體的疾病和檢定有無其他免疫缺陷。如免疫球蛋白濃度和既存抗體滴度低但尚未到消失程度，則需測定對一種或多種標準化抗原的抗體反應。對破傷風類毒素，B型流感疫苗(測對蛋白質抗原的反應性)或肺炎球菌，腦膜炎球菌疫苗(測對多糖抗原的反應性)，在免疫前和免疫後3~4周測定抗體滴度，以了解接種後反應。如出現異常反應(滴度升高低於4倍)，則不論免疫球蛋白濃度如何，提示有抗體缺陷。
若總免疫球蛋白較低，可用螢光抗B細胞特異抗體(如CD19，CD20)經流式細胞儀來計算B細胞。正常外周血中淋巴細胞的10%~20%為膜表面免疫球蛋白陽性細胞(B細胞)。
其次，進行血清IgG亞類，IgD和IgE濃度測定。IgG1亞類濃度(與IgG相似)與年齡明顯有關，通常在2歲後，IgG1<250mg/dl，IgG2<50mg/dl，IgG3<25mg/dl或IgG4測不出可診斷IgG亞類缺陷。在不完全抗體缺陷綜合徵時常見IgD和IgE異常(兩者濃度均降低或升高)。IgE增高見於趨化性疾病，部分T細胞缺陷，變應性疾病和寄生蟲病。IgG4或IgE單獨缺少無臨床意義。
某些情況需作其他B細胞缺陷的試驗(表147-5)。在淋巴結病時或者為了除外惡性腫瘤或感染時，可作淋巴結活檢(有時需先免疫鄰近的肢體)。IgG濃度正常或接近正常而有抗體功能缺陷時，需作IgG亞類分析。可能存在4個亞類中某一亞類的選擇性缺陷。如懷疑有IgG分解加速或經皮膚或胃腸道丟失時，則作IgG壽命檢查;如病人IgG濃度低下，可靜脈給予大劑量免疫球蛋白，然後每日測定IgG濃度以確定其半衰期。若有嚴重感染，可測分泌物(淚液或唾液)中的免疫球蛋白濃度。還可體外檢測IgG合成以及對特異抗原如噬菌體或鑰孔血藍蛋白的抗體反應來確定抗體合成阻斷的確切部位。在一些遺傳缺陷的疾病，經用特殊的實驗室試驗能發現突變的基因或突變的基因產物(如在X連鎖無γ球蛋白血症所證實的Bruton酪氨酸激酶基因)。
T細胞缺陷的試驗 持久而極度嚴重的淋巴細胞減少提示T細胞缺陷。然而淋巴細胞減少並不常見。胸部X線檢查是篩查嬰兒T細胞缺陷的有用方法。對新生兒特別是在感染或其他能使胸腺變小的應激狀況發作前作X線檢查，如看不到胸腺影像，提示有T細胞缺陷。
遲髮型皮膚超敏反應試驗對2歲以上兒童是有價值的篩查T細胞缺陷的試驗。可用以下的抗原：流行性腮腺炎抗原，念珠菌抗原(1:100)，液體破傷風類毒素(1:10)和毛癬菌抗原。幾乎所有成人以及大多數免疫嬰兒和兒童會對其中一種或幾種抗原發生反應，於48小時出現直徑>5mm的紅斑和硬結。存在一個或一個以上陽性遲髮型皮膚試驗通常表明T細胞系統未受損。
診斷細胞免疫最有價值的先進試驗是T細胞和T細胞亞群(輔助/誘導細胞和抑制/細胞毒細胞)的計數。通常採用T細胞特異性的鼠單克隆抗體經流式細胞儀作檢測。套用全T細胞抗體(抗CD3，抗CD2)檢測總T細胞，抗CD4抗體檢測T輔助/誘導細胞，抗CD8抗體檢測T抑制/細胞毒細胞(這些試驗已替代羊紅細胞花結法計數T細胞)。當輔助T細胞(CD4)計數<500細胞/μl，高度提示T細胞免疫缺陷。CD4計數<200細胞/μl，則為重度T細胞免疫缺陷。CD4/CD8(輔助/抑制)細胞比值應>1。0。此比值倒置也提示T細胞免疫缺陷(在愛滋病CD4/CD8比值降低表示免疫系統進行性受損)。單克隆抗體也能有效地檢測激活的細胞(CD25)，自然殺傷細胞(CD16和CD56)和不成熟的T細胞胸腺細胞)抗原(CD1)
測量病人淋巴細胞增殖和增大(轉化)能力的另一種有效的先進試驗是將有絲分裂原(如植物血凝素，刀豆素A)，照射過的同種白細胞(用於混和白細胞反應)或病人過去接觸過的抗原，與淋巴細胞共同培養。在這些刺激之下，正常淋巴細胞急速分裂，這可用形態學方法或將放射性胸腺嘧啶摻入分裂細胞的方法予以測定。增殖程度通常用指數表示---受刺激細胞的每分鐘計數(CPM)與等量未受刺激細胞的每分鐘計數的比值。T細胞缺陷病人存在與免疫受損程度一致的增殖應答低下甚至消失的現象。對有絲分裂原(能激活所有細胞)的增殖反應(刺激指數50~100)明顯地高於對抗原或同種細胞的反應(刺激指數3~30)。
還可進行特殊試驗測定在有絲分裂原或抗原刺激後淋巴因子的生成。淋巴因子有30多種，但通常測定γ-干擾素(IFN-γ)和白介素-2(IL-2)，白介素-4(IL-4)和α-腫瘤壞死因子。部分病人有相應的增殖反應，但淋巴因子生成低下[如慢性黏膜皮膚念珠菌病時的移行抑制因子(MIF)缺陷]。另一組特殊試驗可測定細胞毒功能。使用不同的腫瘤細胞或病毒感染的靶細胞測定不同類型的細胞毒(自然殺傷細胞，抗體依賴性細胞毒或細胞毒性T細胞)。細胞免疫缺陷可有不同的細胞毒缺損。在某些類型的聯合免疫缺陷，嘌呤代謝途徑的一些酶(腺苷酸脫氨酶，核苷磷酸化酶)有缺陷，可用紅細胞測定。最後，還可測定不同的胸腺激素(胸腺素，血清胸腺因子)，這些激素在某些細胞免疫缺陷時有所減少。HLA分型能有效地檢出二群細胞(嵌合體)的存在，也可排除HLA抗原的缺陷(裸淋巴細胞綜合徵)。
在少數T細胞激活缺陷病可通過T細胞受體完整性和信號傳導途徑的判斷加以確定。
吞噬細胞缺陷的試驗 當病人有確切的免疫缺陷病史而B細胞和T細胞免疫正常時，需檢查有無吞噬細胞障礙。炎症部位無膿液形成或臍索脫落延遲，同時又無白細胞減少，這種臨床現象提示存在趨化性缺陷。
初篩除血細胞計數外，還應測定IgE濃度(在許多趨化障礙時IgE會增高)和四唑氮藍(NBT)還原試驗用以診斷最常見的吞噬細胞缺陷---慢性肉芽腫病。NBT試驗的原理是，粒細胞在進行吞噬和殺傷時其代謝活性增高，使無色的NBT還原形成藍色的甲。慢性肉芽腫病時此種染色變化不出現，可用肉眼，顯微鏡或分光光度儀判定。
特殊試驗中，首先做粒細胞染色以測定髓過氧化物酶，鹼性磷酸酶或酯酶。如這些酶染色試驗陰性，則需接著做定量測定。其次，細胞運動可用Rebuck皮膚窗檢測。方法是，用解剖刀將皮膚表層刮傷，放一塊蓋玻片於其上，然後每隔一定時間更換蓋玻片，做移動細胞染色。多形核細胞應在2小時內首先大量進入，至24小時內為單核細胞所代替。趨化性異常可用體外趨化性試驗測定。此法系在特製的趨化性小室(Boyden小室)或瓊脂糖平板上觀察粒細胞或單核細胞的移動，測定細胞朝向趨化性吸引物(如經調理素處理過的酵母多糖)的移動能力。
其次，吞噬作用還可通過計數分離的粒細胞或單核細胞吞噬膠乳粒子或細菌的情況作檢測，然後測定殺菌作用。方法是在新鮮血清中將病人的粒細胞與已知量活菌混合，然後在2小時內系列定量細菌數目。
其他確定吞噬細胞缺陷的特殊試驗包括：給予皮質類固醇，腎上腺素或內毒素 測定粒細胞動員作用;粒細胞酶定量測定(髓過氧化物酶，6-磷酸葡萄糖脫氫酶等);粒細胞氧化產物測定(過氧化氫，超氧化物);粒細胞特異蛋白測定[CR3(CD11)，粘附糖蛋白磷酸煙醯胺腺嘌呤二核苷酸成分]，後者能區分4種遺傳類型的慢性肉芽腫型別。
補體缺陷的試驗 補體異常的篩查是測定血清總補體活性(CH50)以及血清C3，濃度。發現其中任何一種濃度低下時，必須接著做經典途徑和替代途徑的補體滴定，和各個補體成分的測定。經典途徑成分的缺陷與免疫腎臟疾患，血清錫克反應或急性感染有關。作補體成分測定需用單價特異性抗血清或致敏紅細胞以及含有待測成分外所有補體成分的溶液。
還可用抗血清測定補體調控蛋白;遺傳性血管性水腫多伴有C1抑制物缺陷，C3分解代謝過盛的C3缺陷伴有Ⅰ因子(C3抑制物)缺陷。測定血清調理活性，趨化活性或殺菌活性可作為判斷補體功能的間接試驗。
治療
免疫缺陷病的一般治療需要超常量的醫護以維護最佳健康和營養狀態，處理感染髮作，預防與疾病有關的情緒問題(參見第151節)，妥善安排醫療費用。必須儘量不讓病人接觸感染，睡臥在自己的床上，最好有自己的臥室。在有一定抗體功能的情況下，應定期給予死疫苗。牙齒有病需妥為修復。
抗生素治療感染髮作至關緊要。抗生素的選擇和劑量與通常相同。然而由於免疫缺陷病人可能迅速死於感染，因此出現發熱及其他感染徵象都要考慮是細菌性感染的繼發表現，需立即開始抗菌治療。如果感染對最初選用的抗生素不敏感，或者感染的是非常見微生物時，尤其必要在治療前作咽喉，血液及其他培養。
持續預防性給予抗生素治療，對於免疫缺陷常是有利的，尤其是當有突發摧毀性感染的危險(如Wiskott-Aldrich綜合徵，無脾綜合徵);或其他類型的免疫治療不能奏效(如吞噬細胞缺陷)或無效(如無γ球蛋白血症的反覆感染用γ球蛋白治療無效);或者當有特殊感染(如細胞免疫缺陷時的卡氏肺囊蟲病感染)的高度危險時。
抗病毒治療，包括用金剛烷胺或金剛乙胺(rimantadine)治療感染，阿昔洛韋治療皰疹感染(包括水痘-帶狀皰疹)，利巴韋林(ribavirin)治療呼吸道合孢病毒。 免疫球蛋白(IG)是對絕大多數類型抗體缺陷病有效的替代療法。這是一種含16。5%IgG和微量IgM，IgA的溶液，供肌肉注射或皮下注射，或是3%~6%的靜脈注射液(IGIV)。常用量為200mg/kg[16。5%製品為1。4ml/kg，5%製品為400mg/kg(8ml/kg)]，分2或3次，用藥2~5日，此後每間隔一個月再給予100mg/kg[16。5%製品為0。7ml/kg或5%製品為200mg/kg(4ml/kg)]。較小劑量無治療效果。因為100mg/kgIgG僅使血清IgG濃度增加大約100mg/dl。某些病人需更大劑量或更頻繁給藥。一個部位的最大肌肉注射量成人為10ml，兒童為5ml，因而可能需要在不同部位作多點注射。某些抗體缺陷病人對常規劑量反應欠佳，可改為每月給予400~800mg/kg的較大劑量免疫球蛋白靜脈注射可能有效，特別見於慢性肺部疾病。給高劑量IGIV的目的是使血IgG能達到正常水平(即>500mg/dl)。緩慢皮下注射IgG或10%IVIG每周間隔一次，已用於作為高劑量IgG治療(即每月>400mg/kg)。
血漿曾用來代替IG，然而因有傳遞疾病的危險，現已少用。血漿除含各種免疫球蛋白外，還含多種因子，因此對失蛋白腸病，補體缺陷和頑固腹瀉的病人特別有效。無IgA的血漿已成功地套用於對IG製品中IgA過敏的病人。
其他療法包括免疫增強劑(左旋咪唑，異丙肌苷);生物製品(轉移因子，白介素，干擾素);和激素(胸腺激素)，治療細胞免疫或吞噬細胞缺陷療效有限。將牛腺苷脫氨酶與聚乙二醇相結合(PEG-ADA)作為酶置換對少數腺苷脫氨酶缺陷病人有效。
幹細胞移植，通常用骨髓移植有時可完全糾正免疫缺陷(參見第149節)。在嚴重聯合免疫缺陷及某些多變型病人將HLA同型，混合白細胞培養(MLC)匹配的同胞骨髓進行移植而獲得免疫重建的病人已達到300例以上。對細胞免疫全部或部分缺陷(如Wiskott-Aldrich綜合徵)的病人，必須給予免疫抑制劑以確保移植成功。若不能獲得匹配的同胞供者，則來自父母的半同型(半匹配)骨髓移植也可採用。在這種情況，移植前必須去除父母骨髓中可引起GVHD的成熟T淋巴細胞，可用大豆凝集素的凝集或用T細胞單克隆抗體成功地去除。另一方面，也可套用經國際骨髓移植登記的無親緣關係但匹配的骨髓。也可從HLA匹配的同胞或HLA相容的庫中取臍血作為幹細胞的來源。這些特殊的操作只有在少數中心能夠進行。
胎兒胸腺，培養的新生兒胸腺，胸腺上皮細胞和胎兒肝移植有時也成功，特別是用胎兒胸腺移植時對異常的DiGeorge綜合徵有效。
