鐮狀細胞性腎病

鐮狀紅細胞病所致的腎損害稱為鐮狀細胞性腎病(sicklecellnephropathy)。鐮狀紅細胞病是由異常血紅蛋白所引起的一種血紅蛋白病(hemoglobinopathy)，以溶血性貧血為最多見，伴有低比重性多尿。

鐮狀細胞性腎病簡介

女性發病率高於男性，尤其青少年，6～15歲較多見。提示病人有腎小管功能異常。 鐮狀細胞病是由於血紅蛋白的β珠蛋白鏈亞單位異常的基因遺傳所致。患者從父母雙方得到兩個相同的異常血紅蛋白基因，即純合子，其紅細胞缺乏正常血紅蛋白(HbA)，而被異常血紅蛋白(HbS)所替代，稱為鐮狀細胞性貧血或鐮狀細胞病。患者從父母的一方得到一個異常血紅蛋白基因，即雜合子，其紅細胞含有正常和異常兩種血紅蛋白，但正常者占50%以上，稱為鐮狀細胞傾向(siclecelltrait)。

鐮狀細胞性腎病

鐮狀細胞性腎病症狀體徵

鐮狀細胞性腎病

(1)純合子型鐮狀細胞病

有不同程度的溶血性貧血，輕度黃疸。血管閉塞危象為其突出表現，常在軀幹及四肢處劇烈疼痛，包括內臟、骨、關節及肌肉痛等，尤其以掌骨、附骨和指(趾)骨梗死為多見，感染、脫水、缺氧及酸中毒為其誘因。內臟及腦血管梗死則出現相應的症狀和體徵。(2)雜合子型鐮狀細胞病：平常無症狀，不發生溶血性貧血，故又稱鐮狀細胞傾向。只在嚴重缺氧情況下出現微循環障礙，主要在腎髓質的直血管，因為該處存在著顯著的高滲性，使紅細胞易脫水，加之低氧張力和低pH值的生理特點，導致紅細胞鐮變，腎髓質血流淤滯，甚至血管閉塞。嚴重時可發生腎乳頭壞死。

(2)血尿

純合子型或雜合子型均可發生血尿。血尿是最多見的腎損害表現，可呈肉眼血尿，但以鏡下血尿為主。可能為腎髓質和腎乳頭的微小壞死所致，也可為腎小球性血尿。

(3)腎病綜合徵

鐮狀細胞病可發生典型的腎病綜合徵，在病理上可為微小病變型、系膜增殖型、膜增殖型及局灶性腎小球硬化型等。系膜區及上皮細胞可有鐵質沉積。

(4)腎小管功能不全

在鐮狀細胞性貧血患者中，腎小管的病變較多見，早期即可出現腎濃縮功能減退，繼之濃縮及稀釋能力均降低，出現等滲尿。疾病早期為可逆性，後期由於慢性缺血，使腎髓質產生不可逆的損害，發生永久性多尿、夜尿等尿濃縮功能障礙。可發生遠端腎小管性酸中毒，多為不完全性。

(5)高尿酸血症

本病紅細胞代謝較正常人高6～8倍，尿酸生成過多，但其清除率增高，所以不會發生痛風性關節炎。

(6)腎功能衰竭

本病可因腎血管閉塞及急性血管內溶血而發生急性腎功能衰竭，由於腎小球病變和多次鐮變危象發作，18%病人可發展至慢性腎功能衰竭的終末期。

鐮狀細胞性腎病的病理

鐮狀細胞病是由於血紅蛋白的β珠蛋白鏈亞單位異常的基因遺傳所致。患者從父母雙方得到兩個相同的異常血紅蛋白基因，即純合子，其紅細胞缺乏正常血紅蛋白(HbA)，而被異常血紅蛋白(HbS)所替代，稱為鐮狀細胞性貧血或鐮狀細胞病。患者從父母的一方得到一個異常血紅蛋白基因，即雜合子，其紅細胞含有正常和異常兩種血紅蛋白，但正常者占50%以上，稱為鐮狀細胞傾向(siclecelltrait)。鐮狀紅細胞的出現是由異常血紅蛋白分子聚合所致，可引起兩種主要現象：1.慢性代償性溶血性貧血。2.血管閉塞危象(vasooclusivecrises)導致疼痛及組織損害。異常血紅蛋白的β鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代後，在缺氧狀況下即發生鐮變，異常血紅蛋白分子聚合成聚合體，紅細胞由圓盤狀變成鐮刀狀。異常血紅蛋白百分率愈高鐮變愈嚴重。在某些誘因如細胞脫水和酸中毒時可使紅細胞鐮變加重。紅細胞反覆發生鐮變，導致細胞膜的損害，細胞內鉀離子及水漏出，則加重紅細胞脫水。胞內鈣離子積聚可使鐮狀細胞僵硬，成為不可逆性。這些紅細胞壽命縮短(10天左右)，易被網狀內皮系統破壞，導致溶血性貧血。由於鐮狀紅細胞不易變形，在通過微循環時，血流淤滯，形成黏滯與鐮變惡性循環(vicousviscoussicklecycle)。最後使微循環阻塞，導致缺血及梗死，出現疼痛和組織損害。上述病變發生在腎臟則導致腎血管、腎小管及腎小球的明顯損害。

鐮狀細胞性腎病的臨床診斷

診斷：主要診斷依據：1.貧血Hb通常在70～80g/L，為溶血性貧血。伴有軀幹或四肢陣發性劇痛者應疑及本病。網織紅細胞常可達10%。2.紅細胞鐮變試驗陽性將病人血液和sodiummetabisulfite液混合，使血液脫氧誘發紅細胞鐮變，鏡檢見到鐮狀紅細胞。或作血紅蛋白溶解試驗，將上述混合液中加入磷酸鹽溶液，正常血紅蛋白溶解不發生沉澱；異常血紅蛋白溶解度低，發生混濁沉澱。3.血紅蛋白電泳出現異常血紅蛋白(HbS)。4.在血紅蛋白電泳顯示大量HbS，鐮狀細胞形成試驗陽性確診具有鐮狀細胞傾向、鐮狀細胞病的同時合併有血尿、蛋白尿、低滲性多尿、腎病綜合徵、腎盂腎炎、腎小管功能障礙和急慢性腎衰竭等腎損害表現即可診斷本病。實驗室檢查：1.血液檢查有不同程度的溶血性貧血和輕度黃疸，其紅細胞缺乏正常血紅蛋白(HbA)，而被異常血紅蛋白(HbS)所替代。血紅蛋白電泳顯示大量HbS，鐮狀細胞形成試驗陽性。2.尿液檢查可見血尿、蛋白尿、低滲性多尿；本病不管純合子型或雜合子型均可發生血尿，可呈肉眼血尿，但以鏡下血尿為主。可能為腎髓質和腎乳頭的微小壞死所致，也可為腎小球性血尿。鐮狀細胞病可發生典型的腎病綜合徵，此時可出現腎病綜合徵的實驗室改變。其他輔助檢查：腎活檢提示鐮狀細胞性貧血患者的腎小球增大和淤血，鐮狀細胞充滿管腔，系膜細胞不同程度的增生，由於腎小球毛細血管基底膜增厚，可見輕至中度的血管壁肥厚，在合併腎病綜合徵的患者，可見腎小球分葉增加，提示有腎小球毛細血管炎存在。在上皮和內皮細胞中可見鐵質沉積。節段性腎小球硬化和膜性腎病也可見到。電鏡提示有25nm的顆粒濃集於毛細血管間和上皮細胞下區域，常見系膜細胞增生和外周系膜的間位改變，免疫螢光多為陰性，有些病人可見IgG和C3不規則沉積在毛細血管周圍。這些病例多為腎病綜合徵、膜性或系膜毛細血管性腎小球腎炎。鑑別診斷：應注意與其他類型的貧血和腎臟病變相鑑別。

腎臟病治療指南

鐮狀細胞性腎病的治療

本病的治療原則包括鐮狀細胞病的治療和腎損害的治療。鐮狀細胞病的治療以抗鐮變、解除鐮變、降低血黏度和對症治療為主，同時避免加重鐮變的因素；腎損害則以對症治療為主。

鐮狀細胞性腎病的治療

藥物抗鐮變鐮狀細胞病尚無根治方法

藥物可能使鐮變逆轉，但不能矯正其遺傳缺陷。藥物抗鐮可解除鐮變，降低血黏度，從而改善微循環，增加血液灌注，提高組織氧供，減輕腎損害，緩解臨床症狀。雜合子鐮狀細胞病一般毋需治療，因雜合體溶解度為35%～68%，溶血程度較低。理想的抗鐮變藥物至今仍未見，下列抗鐮變藥物可供參考使用。

(1)硫酸鋅：有抗鐮變作用，但長期使用會發生低銅血症。

(2)雙氫麥角鹼(海特琴，氫化麥角鹼)：是一種血管擴張劑，加強對α受體阻斷作用，減少血管收縮，有助解除鐮變紅細胞凝聚引起的小動脈痙攣，疏通微循環，改善缺氧狀態，使疼痛症狀減輕。肌內或皮下注射0.3mg/次，1～2次/d；或1～2mg/次，3次/d，飯後即服。

(3)30%尿素蔗糖溶液：尿素通過分解血紅蛋白中疏水的分子鍵而干擾鐮狀細胞的形成過程。靜脈點滴1～1.5g/(kg/d)，腎功不全者忌用。

(4)甲基二乙醯二亞胺：通過作用於血紅蛋白與紅細胞膜，使紅細胞不易失鉀並提高氧親和力。

(5)氨甲醯磷酸：作用與氰酸鹽相似，使血紅蛋白分子胺基酸末端的纈氨酸甲醯化，抑制HbS凝膠化的特性，提高血紅蛋白的氧親和力，具有抗鐮變作用。該物質可在體內合成和利用，在正常代謝中降解，是治療本病很有前景的藥物。

(6)5-氮胞苷(5-Azacytidine)：具有抗鐮變作用，該藥令γ珠蛋白基因重新表達，使DNA去甲基，增加了紅細胞內HbF，減少了HbS含量，但有一定毒性。

(7)Nootropyl(內含吡拉西坦，茴拉西坦)：有人報告對一般患者有鞏固療效作用。

避免加重鐮變的因素

缺氧、勞累、感染、脫水、發熱、受寒或酸中毒等因素均會促發紅細胞鐮變。忌在缺氧環境(高山、深井)中活動。某些病人在夜間、感染和受涼時鐮變加劇而大量溶血，甚至誘發急性危象。受寒時血管收縮，血流緩慢，血氧能力降低，紅細胞發生鐮變，因此要防止受涼。有感染時及早控制，肺部感染或心力衰竭時，充分吸氧，維持高的血氧飽和度亦很重要。脫水則血液濃縮呈高滲狀態，也使鐮變加重，要及時補充液體。酸中毒亦然，應給予口服或靜滴碳酸氫鈉糾正。此外下列因素會使本病加重，如妊娠、腹部手術，手術出血過多及麻醉過深(血氧分壓降低)等，全麻手術時要保持呼吸道通暢，充分供氧，保障血氧氧合作用，如能局麻更適宜。總之從各個方面注意加強防治。

急性危象的處理由於某些促發因素的作用

突然嚴重溶血產生急性危象時，儘早輸血輸液，全身保暖。如危象持續不解，可行換血療法，將HbS減少至50%～25%以下。吸氧或高壓氧有一定效果，變形的紅細胞是可逆的，與氧重新結合時，其正常形態恢復。周健國報導低分子右旋醣酐及丹參靜滴7～14天為一療程，使急性發作1周內獲得控制，發熱、黃疸減輕。另有作者報導，在危象時，靜注山莨菪鹼10mg，4次/d，症狀緩解後改肌注10mg，每周2次，維持6個月。山莨菪鹼增加細胞流動性，使細胞硬化改善，保護細胞膜，延長壽命，使溶血和梗死症狀改善。

對症治療

(1)多數主張多飲水、高鈉飲食，使水分攝入增加，或靜脈補充液體、靜滴低分子右旋糖酐500ml加山莨菪鹼20mg，1次/d，7～10天為一療程。使血黏度降低，改善腎髓質微循環較為有利。有報導長期口服丹參、雞血藤可使骨關節痛、腹痛減輕，並可使病情穩定，且無副作用。

(2)山莨菪鹼(654-2)：肌內注射，10mg/次，2次/d，連用20天。間歇1周再給第2個療程20天，2～3個療程後貧血及梗死症狀均緩解，以後改為10mg肌內注射，每周2次，維持6個月。發生危象者靜脈注射山莨菪鹼(654-2)10mg/次，4次/d。山莨菪鹼(654-2)能增加紅細胞膜的流動性，使紅細胞僵硬得到改善，保護細胞膜，延長紅細胞壽命，使溶血及梗死現象獲得改善。

(3)利尿劑和止血藥的套用：血尿明顯、持續時間長者，可用髓襻利尿劑如呋塞米和布美他尼(丁尿胺)或甘露醇滲透利尿，並口服碳酸氫鈉鹼化尿液。也可用氨基己酸(靜滴2～4g/d)或雲南白藥止血。

(4)抗生素的套用：有尿路感染、腎盂腎炎時，應及時使用抗生素如氨苄西林(氨苄青黴素)、頭孢拉定、頭孢哌酮等控制感染。抗生素的套用對保護腎臟，改善預後十分重要。預防感染，低鹽飲食及多飲水也是重要治療措施。兒童發熱時要及時補液，以防危象的發生。

(5)鎮痛藥的套用：疼痛劇烈時可口服阿司匹林、對乙醯氨基酚(撲熱息痛)、可待因等。維生素E、維生素C系抗氧化劑，可以減少鐮狀細胞對過氧化的反應。

(6)血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)的套用：能降低腎小球毛細血管內壓，改善基底膜通透性，可減少尿蛋白的排泄，因為腎臟病的損害因素可能主要是血流動力學因素，長期的ACEI類藥的治療可延緩病變的發展，預防及延緩腎衰竭的發生。

(7)貧血的治療：慢性溶血性貧血可酌情輸血，輕度和中度貧血可不輸血，一般患者已適應慢性貧血，長期輸血會帶來較多弊端。促紅細胞生成素常無效。妊娠時加服葉酸10mg，3次/d。兒童患者早期適量輸血，既能糾正貧血，也有利於糾正尿液濃縮功能障礙。

(8)腎小管酸中毒的治療，口服碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑糾正。

(9)透析及腎移植：在鐮刀細胞貧血患者中，腎移植的生存率與普通腎移植是基本相似的，此類患者若發生腎功能衰竭，透析及腎移植都是可以實行的，但長期生存率則由於多系統的併發症而較低。移植後的死亡率來看，腎移植是值得推薦的，但移植後仍有較多患者發生鐮狀細胞危象。

(10)基因工程：對鐮狀紅細胞病有條件時可套用基因工程進行治療。

鐮狀細胞性腎病的預防和保健

預防：本病雖無特殊治療方法，如能指導患者避免鐮變誘因，加強自我護理，注意保暖，避免勞累等，對防止急性危象的發生及改善預後頗有益處。採用中西醫結合綜合療法，西醫套用擴血管藥、止痛藥、輸血、抗生素和給氧等，而中醫可選用黃芪、丹參、川芎長期服用或按上述辨證用藥，則會療效更佳。

鐮狀細胞性腎病的流行病學

自1910年Herrick首先描述了在溶血性貧血患者中，同時其紅細胞呈一種“鐮刀”狀，在脫氧情況下更易形成。這種鐮狀細胞貧血幾乎全發生在黑人中，且死亡率很高。美國黑人小孩患此症約有0.15%，且壽命很短，故在成人中少見。該病重要的兩個併發症和致殘病是骨壞死和骨髓炎。其骨壞死發生率各學者報告不一(3.2%～4.1%)。Chung和Ralzton報告13例的股骨頭壞死；Coekshott報告120例患者中有40%發生骨壞死；Tanka報告骨壞死率為23%(12/51)IJacobs(1978)報告為9.4%，全為黑人，全在5O歲以下，1例為雙側，3例為多發壞死灶，4例合併全身性疾病，為酒精中毒、高脂血症、肝病等。1wogbu和Fleming(1985)報告為3.2%(29/899)；Milner(1991)報告為9.8%，並指出具有Hbss遺傳性血紅蛋白者和地中海貧血症以及經常發作疼痛者，股骨頭壞死率為10%，發現年僅5歲患者中，其發生疾病頻次及紅細胞壓積與發生股骨頭壞死成正比。Ware等(1991)用X線片和MRI檢查27例患者後，發現壞死率為41%，是所有報告中壞死率最高的。本病具有種族性和區域性，所有病例幾乎全為黑人，發病地區以奈及利亞，幾內亞地區發病為多。女性發病率高於男性，尤其青少年，6～15歲較多見。過去認為只有Hbss會引起骨壞死，而現今不少報告Hbsc也可引起骨壞死，但以Hbss占絕大多數。