金剛烷胺是最早用於抑制流感病毒的抗病毒藥，美國於亞洲感冒流行的1966年批准其作為預防藥。並於1976年在預防藥的基礎上確認其為治療藥。該藥對成年患者的療效及安全性已得到廣泛認同。但治療劑量與產生副作用的劑量很接近，對高齡者及有慢性心肺疾病或腎臟疾病者的劑量和給藥計畫很難確定，因此尚未在臨床上推廣套用。在日本,金剛烷胺一直作為帕金森病的治療藥，直到1998年才被批准用於流感病毒A型感染性疾病的治療。
基本介紹
- 中文名：金剛烷胺
- 外文名：Amantadine
- 別名：三環癸胺、三環葵胺
- 全稱：金剛烷胺金剛烷胺
- 分子式：C10H17N
- 分子量：151.25
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,生產方法,用途,藥物說明,藥理作用,藥代動力學,適應症,用法用量,藥物過量,禁用慎用,不良反應,藥物相互作用,注意事項,中毒,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：金剛烷胺
金剛烷胺結構式英文名稱：Amantadine
中文別名：三環癸胺、三環葵胺、鹽酸金剛烷胺
英文別名：Adamantanamine、Amantan、Amazolon、Antadine、Contenton、L-Adamantanamide Hydrochlori、L-Adamantanamine、Mantadan、Mantadine、Mantadix、Protexin、Solu-Contenton、Symmetrel、Trivaline、Virofral、Virosol
物化性質
分子式：C10H17N
分子量：151.25
精確質量：151.13600
PSA：26.02000
LogP：2.61420
熔點：206-208℃
沸點： 225.7 °C(標準大氣壓）
閃點：96 °C
相對密度：1.066g/cm3
折射率：1.557
溶解性：易溶於有機溶劑，不溶於水。
顏色：白色至淡黃色粉末或塊。
存儲溫度：儲存在陰涼，乾燥的地方。保持容器密封。
安全信息
WGK Germany：3
危險類別碼：R22; R36/37/38
安全說明：S26-S36
RTECS號：YD1925000
危險品標誌：Xi
生產方法
由金剛烷溴化後再與尿素反應而得。工藝過程如下:將金剛烷加入乾燥的搪玻璃反應罐中,滴加溴素,緩慢升溫,在1h內從50℃升到65-75℃,回流反應6h,最終溫度達到110℃(隨著反應物的變化,物料沸點逐漸升高)。反應後放置過夜。然後升至45℃,滴加7%亞硫酸氫鈉溶液以除去過剩的溴,過濾,濾餅用水洗至pH=7,自然乾燥,得溴代金剛烷。將溴代金剛烷和尿素混合均勻,加熱至180℃,反應開始,內溫猛升到230-240℃。反應結束後,自然降溫,加入濃鹽酸溶解,移入蒸餾罐中,加入氫氧化鈉鹼化,然後進行水蒸汽蒸餾,得金剛烷胺。
用途
抗病毒藥,也是抗震顫麻痹藥。用於製造合成金剛烷衍生物鹽酸金剛烷胺等。
藥物說明
藥理作用
治療帕金森病的作用機制尚不清楚，可能與金剛烷胺促進紋狀體內多巴胺能神經末梢釋放多巴胺（DA），並加強中樞神經系統的多巴胺與兒茶酚胺的作用，增加神經元的多巴胺含量有關。動物實驗亦證明，使用金剛烷胺後動物腦內的多巴胺釋放增加。金剛烷胺還是抗RNA病毒的抗病毒藥，其作用機制也不完全清楚。可阻止RNA病毒穿透宿主細胞。如果病毒已穿透宿主細胞，還能阻止病毒的脫殼和釋放核酸，干擾病毒的早期複製。此外，尚可封閉宿主細胞膜上的病毒通道，阻止病毒穿入人體細胞。在組織培養中，金剛烷胺能防止黏液病毒、副黏液病毒的感染，對體外彈狀病毒也有效。然而在臨床上僅對A型流感病毒有作用。雖然所有最新的天然流感A型病毒對金剛烷胺都敏感，但在組織培養中，可觀察到接觸金剛烷胺的病毒株有耐藥突變的現象。其耐藥機制是RNA突變。臨床上金剛烷胺沒有抗B型流感病毒和副流感病毒的作用。對各型帕金森病均有緩解作用，且療效強於抗膽鹼藥但弱於左旋多巴，服用後2周顯效，持續4～8周。金剛烷胺對亞洲A型流感病毒有抑制活性，使病毒增殖受到抑制，對已發病者及時用藥也有效，可使患者在24h內體溫下降，約36h內症狀明顯減輕。對亞洲B型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和單純皰疹病毒無活性。
藥代動力學
在胃腸道吸收迅速且完全，吸收後分布於唾液、鼻腔分泌液中。在動物組織尤其是肺內的含量高於血清的含量。本品可通過胎盤及血腦屏障。腎功能正常者半衰期為11～15小時,腎功能衰竭者為24小時。長期透析的病人可達7～10天。口服後2～4 小時血藥濃度達峰值,約為0.3μg/ml; 每日服藥者在2～3日內可達穩態濃度,穩態血藥濃度為0.2～0.9μg/ml。主要由腎臟排泄。90%以上以原形經腎小球濾過隨尿排出, 部分可被動再吸收; 在酸性尿中排泄率可迅速進加; 也有少量由乳汁排泄。作血液透析的病人, 只有少量(約4%)可逕自血中清除。
適應症
適用於原發性帕金森病、腦炎後的帕金森綜合徵、藥物誘發的錐體外系反應、一氧化碳中毒後帕金森綜合徵及老年人合併有腦動脈硬化的帕金森綜合徵。也可用於預防或治療亞洲甲-Ⅱ型流感病毒所引起的呼吸道感染。本品與滅活的甲型流感病毒疫苗合用時可促使機體產生預防性抗體。
用法用量
1．抗震顫麻痹口服，成人常用量：一次100mg，每日1～2次，每日最大量為400mg。腎功能障礙者應減量。小兒不用。2．抗病毒口服，成人常用量：一次200mg，每日1次；或一次 100mg，每12小時1次，最大量為每日200mg。腎功能障礙者，應減少劑量。
金剛烷胺氨基比林片
金剛烷胺氨基比林片小兒常用量：①新生兒與 1歲內嬰兒不用；②1～9歲小兒，每8小時按體重1.5～3mg/kg，或每12小時按體重2.2～4.4mg/kg，也有推薦每12小時按體重用 1.5mg/kg的；每日最大量勿超過150mg；③9～12歲小兒，每12小時口服100mg；④12歲或12歲以上小兒，一般同成人量。
藥物過量
因金剛烷胺過量尚無特殊的解毒藥，故過量只能作對症與支持療法。支持療法包括立即洗胃、催吐，大量補液利尿，酸化尿液以增加本品的排泄率，同時監測血壓、脈搏、呼吸、體溫、電解質、尿的PH值與排出量，必要時可導尿；並觀察有無動作過多、驚厥、心律失常及低血壓等情況，按需分別給鎮靜劑、抗驚厥劑、抗心律失常藥，必要時可再加用其他藥物。控制中樞神經系統中毒的症狀，可緩慢靜注毒扁豆鹼，成人每間隔1—2小時給1—2mg；小兒每間隔5～10分鐘給0.5mg，最大用量每小時甚至可達2mg。
禁用慎用
(1)本品可通過胎盤，在動物實驗已發現大鼠每日用50mg/kg(為人類常用量的12倍)時，對胚胎有毒性且能致畸胎，孕婦應慎用。
(2)本品可由乳汁排泄，哺乳期婦女禁用。
(3)下列情況應慎用：①有腦血管病或病史者；②有反覆發作的濕疹樣皮疹病史；③末梢性水腫；④充血性心力衰竭；⑤精神病或嚴重神經官能症；⑥腎功能障礙；⑦有癲癇病史者，本品可增加發作。
不良反應
(1)較常見的不良反應有：幻覺；精神混亂，特別是老年患者，可能由於抗膽鹼作用所致；情緒或其他精神改變，一般由於中樞神經系統受刺激或中毒。
(2)比較少見的不良反應有：排尿困難，由於抗膽鹼作用所致，以老年人為多；昏厥，常繼發於直立性低血壓。
(3)極少見的不良反應有；語言含糊不清，或不能控制的眼球滾動，一般是中樞神經系統興奮過度或中毒的表現；咽喉炎及發熱，可能因白細胞減少和(或)中性白細胞減少所致。
(4)持續存在或比較頑固難以消失的不良反應有：注意力不能集中，頭暈或頭暈目眩，易激動，食慾消失，噁心，神經質，皮膚出現紫紅色網狀斑點或網狀青斑，睡眠障礙或惡夢(中樞神經系統受刺激或中毒)等為常見；視力模糊，便秘，口、鼻及喉乾，頭痛，皮疹，經常感疲勞或無力，嘔吐等為少見或極少見。
(5)長期治療中，常見的不良反應有；足部或下肢腫脹，不能解釋的呼吸短促，體重迅速增加。後者有可能因充血性心力衰竭所致。
(6)逾量中毒的表現：驚厥，見於用4倍於常用量時；嚴重的情緒或其他精神改變，嚴重的睡眠障礙或惡夢。
眩暈,嗜睡,抑鬱,食慾減退,四支皮膚青斑,踝部水腫,老年患者可出現幻覺譫妄,精神失常或錯亂,個別病例有充血性心力衰竭. 可引起腎損害。
最初，此藥是抗病毒藥，它可促使神經末梢釋放多巴胺，並可減少多巴胺的攝取。每天100～200mg能良好耐受，但其效價不如左旋多巴。此二藥合用，作用相加。此藥的不良反應為噁心、精神病發作(躁狂、幻覺、激動、精神錯亂)、小腿亂動不休息及驚厥。假若劑量在200mg以上，則發生這些並發病的危險性增大。常見有踝部水腫。約90%患者發生網狀青斑，在女性很常見。不論水腫或網狀青斑的出現，都表示嚴重的全身性改變。此藥有輕度的心臟毒性作用。輕度的不良反應與抗膽鹼藥物相似，如眼花、口乾、失眠、嗜睡及皮疹，對光過敏是罕見的。
藥物相互作用
1.金剛烷胺有退熱作用，與多種抗炎藥及抗菌藥合用時，療效比單用抗菌藥好。
2.其他抗帕金森藥、抗組胺藥、吩噻嗪類或三環類抗抑鬱藥與金剛烷胺合用，可增強抗膽鹼作用，特別是有精神錯亂、幻覺及惡夢的患者更明顯。合用時需調整這些藥物或金剛烷胺的用量。
3.與中樞神經興奮藥合用時，可增強中樞神經的興奮作用，嚴重者可引起驚厥或心律失常等不良反應。
4.與氨苯蝶啶合用，金剛烷胺的腎臟清除率降低，中毒反應的發生率升高。如兩藥必須合用，應監測金剛烷胺的毒性反應。
5.顛茄和金剛烷胺均有抗膽鹼作用，合用時可產生過度的抗膽鹼作用。
6.複方新諾明與金剛烷胺合用，可導致二者經腎小管分泌的量均減少，故可增加中樞毒性，出現失眠，精神錯亂等症狀。
7.檳榔有擬膽鹼作用，與金剛烷胺合用時兩者的膽鹼及抗膽鹼作用相互拮抗，造成二者的效應降低。
8.溴哌利多可對抗金剛烷胺的藥理作用，故會降低金剛烷胺的療效。
9.從理論上講，卡法根可對抗金剛烷胺的多巴胺作用，降低金剛烷胺的療效。
10.佐替平可通過阻滯多巴胺受體而拮抗金剛烷胺的藥理作用。
11.與對乙醯氨基酚合用，二者的藥動學參數均不受影響，故兩者合用不需調整劑量。
12.普拉克索與金剛烷胺之間未觀察到有明顯的相互作用。
13.金剛烷胺不宜與乙醇同用，後者會加強中樞不良反應，出現頭昏、暈厥、精神錯亂及循環障礙等症狀。
14.金剛烷胺不受食物的影響，因此空腹或與食物一起服用均可。
15.與腎上腺皮質激素聯合套用宜慎重。
注意事項
1.（1）有腦血管病或病史者；（2）有反覆發作的濕疹樣皮疹病史者；（3）末梢性水腫患者；（4）充血性心力衰竭患者；（5）精神病或嚴重神經症患者；（6）腎功能障礙患者；（7）有癲癇病史者；（8）肝臟疾病患者。
2.藥物對老人的影響：老年患者耐受性低，可出現幻覺、譫妄。
3.藥物對妊娠的影響：金剛烷胺可通過胎盤。動物實驗發現，大鼠每天用50mg/kg（為人類常用量的12倍）時，對胚胎有毒性且能致畸胎。另有資料報導，孕婦於懷孕前3個月使用金剛烷胺，可能會影響胎兒的心血管。
4.用藥前後及用藥時應當檢查或監測：（1）因金剛烷胺在體內降解代謝的量極少，主要以原形隨尿排出，有腎功能障礙者易致蓄積中毒，故應監測其血藥濃度。血藥濃度不得超過1.5～2.0μg/ml；（2）對每天用量超過200mg者，應嚴密觀察，防止發生不良反應或中毒。注意監測血壓、脈搏、呼吸及體溫，特別在增加劑量後的數日內。
5.服藥後不要開車或操作機器。
6.一般認為每天服藥1次或2次時，可消除或減輕頭暈目眩、失眠及噁心等不良反應。有資料認為，帕金森病患者每天用量超過200mg時，療效不增加，但毒性卻漸增。
7.每天最後一次服藥應在下午4時前，以避免引起失眠。
8.對腎功能障礙者、充血性心力衰竭患者、末梢性水腫患者、直立性低血壓患者或老年人有腎清除率降低時，應酌情減量或停用金剛烷胺。
9.大劑量用藥（每天0.3g）可引起失眠、頭痛、幻覺、言語不清、精神不安、運動失調、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、口乾、皮疹等。
10.逾量中毒時可表現為嚴重的情緒或其他精神改變，嚴重的睡眠障礙或惡夢。當用量4倍於常用量時，可出現驚厥。
11.逾量的處理：因金剛烷胺過量尚無特殊的解毒藥，故過量時只能作對症與支持療法。支持療法包括立即洗胃、催吐，大量補液利尿，酸化尿液以增加金剛烷胺的排泄率，同時監測血壓、脈搏、呼吸、體溫、電解質、尿pH值與排出量，必要時可導尿。觀察有無動作過多、驚厥、心律失常及低血壓等情況，按需分別給予鎮靜藥、抗驚厥藥、抗心律失常藥，必要時可再加用其他藥物。控制中樞神經系統中毒的症狀，可緩慢靜脈注射毒扁豆鹼，成人每間隔1～2h給1～2mg，小兒每間隔5～10min給0.5mg，最大用量每小時可達2mg。
12.服藥後不要突然停藥，否則可使帕金森病的情況惡化。停藥時應逐漸減量。
13.治療期間不宜飲酒，嗜酒者易醉。
中毒
金剛烷胺（三環癸胺，金剛胺）進入腦組織後，可促進神經末梢釋放多巴胺，並減少對多巴胺的攝取，而發揮抗震顫麻痹作用；此外有抗膽鹼能的特性。對震顫麻痹有明顯療效，緩解震顫、強直效果好。起效相對快，用藥後48h即明顯。體內半衰期10～28h，分布容積4～8L/kg，蛋白結合率60%～70%，其體內清除完全取決於腎功能。老年人伴有腎功能不全時，可發生治療量中毒。血清金剛烷胺的水平>1.5mg/L時，可發生中毒。本藥對亞洲A～Ⅱ型流感病毒有治療作用，並有一定的退熱作用。抗震顫麻痹的常用量0.lg，1～2/d，最大用量0.2g，2/d。血藥濃度應控制在1.5～2.Oμg/ml以下。用於震顫麻痹時，大於200mg/d，並不增加療效，而毒性漸增。抗病毒的劑量是0.lg，2/d，最大劑量為400mg/d。
臨床表現
1.常用量的不良反應較少見，少數病人口服後出現嗜睡、眩暈、抑鬱、噁心、食慾減退，四肢皮膚可出現網狀青斑、踝部水腫。水腫和網狀青斑提示嚴重的全身改變。極少見發生語言含糊，視力模糊，不自主的眼球震顫，白細胞、粒細胞減少，皮疹等。
2.中毒發生於口服劑量的4倍時，可出現驚厥、嚴重的情緒或精神改變、嚴重的睡眠障礙和噩夢以及抗膽鹼能亢進的臨床表現：口乾、瞳孔擴大、尿瀦留。室性心律失常罕見，如尖端扭轉性室性心動過速。
3.治療後或急性過量後幾天內病人可能出現高熱和強直發作。
4.老年人對金剛烷胺的耐受性低，可出現幻覺、譫妄、排尿困難、繼發於體位性低血壓的暈厥等。
診斷
金剛烷胺中毒的診斷要點為：
1.有服用或誤服金剛烷胺史，出現上述臨床表現。
2.排除其他藥物中毒可能性。
治療
金剛烷胺中毒的治療要點為：
1.金剛烷胺中毒無特效解毒藥，以對症支持治療為主。
2.過量服用者，立即洗胃，催吐，吞服藥用炭。大量補液，並酸化尿液。
3.動作過多給予鎮靜劑，驚厥者止痙，心律失常用抗心律失常藥物。
4.高熱患者應緊急降溫，同時套用丹曲林1～2mg/kg，快速靜脈注射，每5～10min一次，總量10mg/kg，4/d，共2～3天。如發生在金剛烷胺撤除時，也可用金剛烷胺作為治療藥物。
5.控制中樞神經系統症狀可用毒扁豆鹼緩慢靜脈注射，成人1～2mg/（l～2）h。
6.腎功能喪失的中毒者，必須進行血液透析或血液灌流。
專家點評
金剛烷胺原為抗病毒藥物，後來偶然發現可治療震顫麻痹，但效果較左旋多巴差，長期療效尚未肯定，一般治療4～8周后作用逐漸減弱，至多能達1年，有人認為，停藥一段時間後可以再使用。在以前沒有治療過的震顫麻痹，初期有效，和抗膽鹼藥物合用有協同作用；可作為左旋多巴的輔助藥物，對不能耐受大劑量左旋多巴或療效有波動的患者有效，對已經接受左旋多巴治療取得效果的患者不能增加其療效。金剛烷胺可用於亞洲A-Ⅲ型流感及病毒性感染髮熱患者。對該型流感接觸者保護率約70%。對多種炎症、敗血症、病毒性肺炎等與抗生素合用退熱作用比單用抗生素好。尚有抗震顫麻痹作用，對各型帕金森病均有較好療效。金剛烷胺對少動和姿勢障礙有效，適用於輕症患者。見效快，而維持時間短，可與多巴胺類抑制劑合用維持療效或間斷套用。對震顫和麻痹有明顯療效，療效優於抗膽鹼藥。
