美金剛

美金剛屬於興奮性胺基酸受體拮抗劑，用於治療中重度至重度阿爾茨海默型痴呆。鹽酸美金剛片為白色至類白色、雙面凸起的橢圓形薄膜衣片，兩面各有一條刻痕。

基本介紹

• 藥品名稱：美金剛
• 分子式：C12H21N·HCl
• 性狀：鹽酸美金剛的化學名稱
• 分子量：215.77

基本信息

【性狀】鹽酸美金剛的化學名稱 ：1-氨基-3，5-二甲基金剛烷胺鹽酸鹽

分子式 ：C12H21N·HCl，分子量 ：215.77。

【用法用量】該品應由對阿爾茨海默型痴呆的診斷和治療富有經驗的醫生處方並指導患者的使用。患者身邊有按時監督患者服藥的照料者的情況下才能開始治療。應按照現行的診斷標準和指南對痴呆進行診斷。

成人 ：每日最大劑量20 mg。為了減少副作用的發生，在治療的前3周應按每周遞增5 mg劑量的方法逐漸達到維持劑量，具體如下 ：治療第1周的劑量為每日5 mg（半片，晨服），第2周每天10 mg（每次半片，每日2次），第3周每天15 mg（早上服1片，下午服半片），第4周開始以後服用推薦的維持劑量每天20 mg（每次1片，每日2次）。

美金剛片劑可空腹服用，也可隨食物同服。

【藥物過量】對症處理

【禁忌】對該品過敏者

患者須知

【注意事項】腎功能損害患者 ：對於腎功能輕度損害（血清肌酐水平不超過130 mmol/L）患者，無需調整劑量。對於中度腎功能損害（肌酐清除率40-60mL/min/1.73 m2）患者，應將本品劑量減至每日10mg。目前尚無本品用於嚴重腎功能損害（肌酐清除率小於9 mL/min/1.73 m2）患者的資料，因此不推薦在這種患者中使用本品。

肝功能損害患者 ：目前尚無美金剛套用於肝功能損害患者的資料。

癲癇患者、有驚厥病史、或癲癇易感體質的患者套用美金剛時應慎重。

尿液pH值升高的患者服用本品時必須進行密切監測。

心肌梗塞、失代償性充血性心力衰竭和未有效控制的高血壓患者套用美金剛的資料有限，因此這些患者服用本品時應密切觀察。

中重度至重度阿爾茨海默型痴呆病通常會導致駕駛和機械操作能力的損害，而且本品可能改變患者的反應能力，因此服用本品的患者在駕車或操作機械時要特別小心。

【兒童用藥】尚不明確

【老年用藥】65歲以上患者的推薦劑量為每日20 mg（每次10 mg，每日2次）

【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠 ：目前尚無本品用於妊娠患者的臨床資料。動物實驗顯示在給予相當於或略高於人體用藥劑量水平的美金剛時可能導致胎兒宮內發育遲緩。對人體的潛在危險性尚不清楚。除非明確需要，在妊娠期不應服用本品。

哺乳期 ：尚不明確美金剛是否能夠從母乳中泌出，但是考慮到美金剛的親脂性，這種可能性是存在的。因此哺乳期婦女服用本品時應停止哺乳。

【不良反應】該品的不良事件總發生率與安慰劑水平相當，且所發生的不良事件通常為輕中度。

本品的常見不良反應（發生率低於2%）有幻覺、意識混沌、頭暈、頭痛和疲倦。少見的不良反應（發生率為0.1-1%）有焦慮、肌張力增高、嘔吐、膀胱炎和性慾增加。

根據自發報告，有癲癇發作的報告，多發生在有驚厥病史的患者。

【藥物相互作用】根據該品的藥理作用和作用機制，可能有下列相互作用 ：

· 在合併使用NMDA拮抗劑時，左旋多巴，多巴胺受體激動劑和抗膽鹼能藥物的作用可能會增強，巴比妥類和神經阻滯劑的作用有可能減弱。美金剛與抗痙攣藥物（如丹曲洛林或巴氯芬）合用時可以改變這些藥物的作用效果，因此需要進行劑量調整。

· 因為美金剛與金剛烷胺在化學結構上都是NMDA拮抗劑，因此應避免合用，以免發生藥物中毒性精神病。同樣道理，也不應將美金剛與氯胺酮或右美沙芬合用。在已發表的一個報導中，美金剛與苯妥英合用可能風險增加。

· 由於其它藥物（如西咪替丁，雷尼替丁，普魯卡因醯胺，奎尼丁、奎寧以及尼古丁）與金剛烷胺共用相同的腎臟陽離子轉運系統，因此也有可能與美金剛產生相互作用，導致血漿水平升高的潛在風險。

· 美金剛與雙氫克尿噻或任何一個含雙氫克尿噻的複方製劑合併套用時有可能使雙氫克尿噻的血清水平降低。

美金剛在離體條件下不抑制細胞色素酶(CYP 1A2、2A6、2C9、2D6、2E1、3A)、環氧化物水解酶和硫酸化以及含單氧化酶的黃素的活性。

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【FDA妊娠分級】B級: 在動物繁殖研究中（並未進行孕婦的對照研究），未見到藥物對胎兒的不良影響。或在動物繁殖性研究中發現藥物有副作用，但這些副作用並未在設對照的、妊娠首3個月的婦女中得到證實（也沒有在其後6個月具有危害性的證據）。

【藥理作用】越來越多的證據顯示谷氨酸能神經遞質功能障礙(尤其是NMDA受體功能損害時)會表現出神經退行性痴呆的臨床症狀和疾病進展。

美金剛是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑。它可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導致的神經元損傷。

臨床試驗 ：在全球已經完成的美金剛7個主要三期臨床試驗中，採用平行、雙盲、安慰劑、對照方案設計，對2628名輕度至重度的阿爾茨海默型痴呆患者進行精神和神經量表的評估。7個主要試驗的綜合評估結果顯示本品安全、有效。其中2個主要的臨床試驗摘要如下 ：

317名中重度至重度阿爾茨海默型痴呆患者參加的平行、雙盲、安慰劑、對照試驗

目的 ：評價美金剛用於治療中重度至重度原發性痴呆的臨床有效性和安全性。

方法 ：根據DSM-III-R標準對“痴呆”進行診斷，且通過GDS整體惡化評分量表(5-7期)和MMSE簡易精神狀態量表(<10分)對嚴重程度進行評定。

主要終點是由醫生進行評定的臨床有效性總評變化量表(CGI-C)和由護士評定的老年患者行為評分法(BGP)的“關懷依賴”分項分數。次要終點包括修訂的D-量表(Arnold/Ferm)。

結果 ：ITT樣本包括接受每種方案治療的166和151例患者。在第12周進行ITT終點分析，82例患者服用美金剛10 mg/天， 84例服用安慰劑。痴呆類型的49%為阿爾茲海默型，其餘的51%為血管型(經過CT掃描證實和Hachinski評分)。

美金剛在CGI-C量表中表現出73% 比45%的陽性反應(分層的Wilcoxon統計p<0.001)，並獨立於痴呆病因學分型之外。在BGP分項分數“關懷依賴”的結果是美金剛組改善3.1點，安慰劑組改善1.1點(p=0.016)。兩個獨立目標的變數的一致性反應觀察結果是美金剛組61.3%，安慰劑組31.6%。D-量表評價ADL功能的次要終點分析支持主要終點結果。關於安全性的特徵，在接受觀察的不同治療組之間沒有發現顯著性差異。

結論 ：本試驗的結果支持將美金剛用於治療重度痴呆時具有改善患者功能並降低關懷依賴的構想。

252名中度至重度阿爾茨海默型痴呆患者參加的平行、雙盲、安慰劑、對照試驗

目的 ：美金剛用於阿爾茨海默病治療的有效性和安全性。

方法 ：患有中到重度阿爾茨海默病的患者被隨機指定服用安慰劑或美金剛（20 mg/天，持續治療28周）。主要有效性變數是臨床醫生訪視為基礎的印象變化加護理人員信息（CIBIC-Plus）和阿爾茨海默病協調性研究-日常生活行為量表修正用於評估重度痴呆（ADCS-ADLsev）。次要的有效性終點包括嚴重精神障礙SIB以及其他對認知、功能和行為的測量。

結果 ：本項研究總共收治了來自32個美國研究中心的252名患者（女性67% ；平均年齡76歲）。其中，有181（72%）名患者完成了整個研究，並在第28周進行了評估。有71名患者過早地中斷治療（其中42名患者服用安慰劑，29名患者服用美金剛）。服用美金剛的患者比服用安慰劑的患者治療效果好，表現在CIBIC-Plus（最接近一次觀察的結轉P=0.06，所有觀測值P=0.03），ADCS-ADLsev（最接近一次觀察的結轉P=0.02，所有觀測值P=0.003），嚴重精神障礙SIB（最接近一次觀察的結轉P<0.001，所有觀測值P=0.002）。沒有觀察到美金剛治療與顯著性的不良反應發生率相關。

結論 ：美金剛可以減少中到重度的阿爾茨海默病臨床症狀的惡化，改善患者的生活質量，減輕護理人員的負擔。

【毒理作用】在嚙齒類動物和狗中進行的重複劑量的毒性試驗中可觀察到眼部的改變，但未得出一致的結論，對猴子進行的試驗中未觀察到上述結果。在美金剛的臨床試驗中進行的特定眼科檢查未發現任何眼科病變。

標準劑量的美金剛試驗中未觀察到遺傳毒性。在大鼠和小鼠中進行的終生研究未發現任何致癌的證據。在大鼠和家兔中，美金剛即使是在母體毒性劑量下也無致畸性，對生育能力也沒有副作用。在大鼠中，當美金剛劑量相當於或略高於人體劑量時，可觀察到胚胎髮育的遲緩。

【藥代動力學】美金剛的絕對生物利用度約為100%，達峰時間（Tmax）為3-8小時，食物不影響美金剛的吸收。在10-40 mg劑量範圍內的藥代動力學呈線性。血漿蛋白結合率為45%。

在人體內，約80%以原形存在。在人體內的主要代謝產物為N-3,5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羥基美金剛和6-羥基美金剛的同質異構體混合物以及1-亞硝基-3,5-二甲基-金剛烷胺。這些代謝產物都不具有NMDA拮抗活性。在離體實驗中未發現本品經細胞色素P450酶系統代謝。

在1項口服14C-美金剛的研究中，平均84%的本品在20天內排出體外，99%以上經腎臟排泄。

本品的消除半衰期(t1/2)為60-100小時。在腎功能正常的志願者中，總體清除率（Cltot）為170 mL/min/1.73 m2，其中部分總體腎臟清除率是通過腎小管分泌來實現的。

腎小管還可重吸收美金剛，可能與陽離子轉運蛋白的參與有關。在尿液呈鹼性條件時，本品的腎臟清除率下降到1/7-1/9。而鹼性尿液可見於飲食習慣驟然改變(如從肉食轉為素食時)或攝入大量呈鹼性的胃酸緩衝液時。

特殊患者人群 ：在腎功能正常或減退（肌酐清除率50-100 mL/min/1.73m2）的老年志願者中，肌酐清除率與美金剛的總腎臟清除率顯著相關。

還未研究肝臟疾病對美金剛藥代動力學的影響。由於美金剛只有很小部分被代謝，且代謝產物不具有NMDA拮抗劑活性，因此當存在輕中度肝功能障礙時，美金剛的藥代動力學特性不會發生具有臨床意義的改變。

藥代動力學/藥效學關係 ：美金剛劑量為每日20 mg時，腦脊液（CSF）中的美金剛濃度達到其ki值（ki=抑制常數），即在人體的額葉皮層為0.5 umol。