血糖儀產品註冊技術審查指導原則

血糖儀產品註冊技術審查指導原則，血糖儀依據測試原理不同分為電化學法和光化學法；依據採血方式不同分為抹血式、吸血式和雷射採血式；依據對患者皮膚的損壞程度分為有創型、微創型和無創型；依據檢測樣本不同可分為用於人體毛細血管全血、靜脈全血、動脈血和新生兒血血糖檢測的血糖儀。

一、適用範圍

本指導原則適用於以電化學法和光化學法為基本原理，用於體外監測人體毛細血管全血和/或靜脈全血中葡萄糖濃度的自測用有創型（需要採血）血糖儀，根據《醫療器械分類目錄》類代號為6840-1。

本指導原則範圍不包含微創型血糖儀、無創型血糖儀、雷射採血式血糖儀、連續式血糖儀以及可用於動脈血和新生兒血血糖檢測的血糖儀，但在審查這些設備時也可以參考本原則部分內容。

二、技術審查要點

（一）產品名稱的要求

產品名稱為血糖儀。

（二）產品的結構和組成

血糖儀一般由檢測模組、信號放大模組、AD採集模組、數據處理模組、顯示模組、嵌入式軟體、電源供應電路以及按鍵控制電路等組成。

某些血糖儀還帶有信號輸入輸出口，主要用於血糖數據的導出和管理。產品結構框圖如圖1所示：

圖1 產品結構框圖

在註冊登記表、註冊產品標準及說明書中應根據產品具體情況明確本註冊單元內各型號、規格產品的結構和組成。

圖2中給出了某廠家基於兩種檢測原理的產品的圖示舉例，供審查人員參考。

（1）電化學法血糖儀

（2）光化學法血糖儀

圖2 產品圖示舉例

（三）產品工作原理

血糖儀主要分為電化學法和光化學法兩大類。電化學法採用檢測反應過程中產生的電流信號的原理來反應血糖值，酶與葡萄糖反應產生的電子通過電流記數設施，讀取電子的數量，再轉化成葡萄糖濃度讀數。其根據所採用的酶不同又分為葡萄糖氧化酶（GOD）血糖儀和葡萄糖脫氫酶（GDH）血糖儀，葡萄糖氧化酶（GOD）血糖儀的工作原理如圖3所示，葡萄糖脫氫酶（GDH）血糖儀的工作原理如圖4所示。光化學法是檢測反應過程中試條的顏色變化來反應血糖值的，通過酶與葡萄糖的反應產生的中間物（帶顏色物質），運用檢測器檢測試紙反射面的反射光的強度，將這些反射光的強度，轉化成葡萄糖濃度（見圖5）。

圖3 葡萄糖氧化酶（GOD）血糖儀的工作原理圖

圖4 葡萄糖脫氫酶（GDH）血糖儀的工作原理圖

圖5 光化學法血糖儀的工作原理圖

（四）產品作用機理

因該產品為非治療類醫療器械，故本指導原則不包含產品作用機理的內容。

（五）產品適用的相關標準

表1 相關產品標準

上述標準包括了註冊產品標準中經常涉及到的標準。有的企業還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫註冊產品標準時與產品相關的國家標準、行業標準是否進行了引用，以及引用是否準確。可以通過對註冊產品標準中“規範性引用檔案”是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規範，年代號是否有效。其次對引用標準的採納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在註冊產品標準中進行了實質性的條款引用。這種引用通常採用兩種方式，文字表述繁多內容複雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

（六）產品的預期用途

該產品與配套的血糖試紙條配合使用，用於體外監測人體毛細血管全血和/或靜脈全血中葡萄糖濃度。該產品可以由專業人員、熟練掌握該項操作的患有糖尿病的非專業人員或其家屬在家中或醫療單位進行血糖監測。該產品只用於監測糖尿病人血糖控制的效果，而不能用於糖尿病的診斷和篩查，也不能作為治療藥物調整的依據。

因具體產品的結構及性能不盡相同，故上述預期用途僅為所有血糖儀的通用描述，審查中應結合不同型號、規格的產品結構及性能對其用途做出更深層次的評估。如果不同型號、規格產品的臨床套用不相同，則註冊登記表、註冊產品標準及說明書中應分別列出各型號、規格產品的預期用途。

（七）產品的主要風險

血糖儀的風險管理報告應符合YY/T0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的套用》的有關要求，判斷與產品有關的危害，估計和評價相關風險，控制這些風險並監視控制的有效性。

主要的審查要點包括：

1．與產品有關的安全性特徵判定可參考YY/T 0316-2008的附錄C；

2．危害、可預見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T 0316-2008的附錄E、I；

3．風險控制的方案與實施、綜合剩餘風險的可接受性評價及生產和生產後監視相關方法可參考YY/T 0316-2008的附錄F、G、J。

4．產品的主要危害

（1）能量危害

電磁能：漏電流，可能共同使用的設備（行動電話、電磁爐、微波爐等）對血糖儀的電磁干擾，靜電放電對血糖儀產生的干擾，血糖儀產生的電磁場對可能共同使用的設備的影響等引發的危害。

墜落：墜落導致機械部件鬆動，導致測量錯誤、誤差過大或顯示異常。

（2）生物學和化學危害

生物學：公共場所未經清洗、消毒的與人體接觸的部件引起的交叉感染；血糖儀的原材料有毒有害對人體造成的危害。

化學：使用的清潔劑、消毒劑殘留引發的危害；長時間不使用的電池未經取出，導致電池漏液引發的危害。

（3）操作危害

不正確的測量：產品的檢測裝置超過壽命或長時間未經校準，導致誤差過大；

未按使用說明書中的要求進行測量，造成的測量失敗、測量誤差過大；

使用不同廠家的或與血糖儀不相匹配的血糖試紙條，造成的測量失敗、測量誤差過大；

在製造商規定的使用環境條件外使用產品，可能造成測量誤差過大，產品壽命降低；

（4）信息危害

包括標記缺少或不正確，標記的位置不正確，不能被正確的識別，不能永久貼牢和清楚易認；

不符合法規及標準的說明書，包括說明書中未對限制充分告知，未對不正確的操作、與其他設備共同使用時易產生的危害進行警告，未正確標示儲存條件、消毒方法、維護信息，未對因長期使用產生功能喪失而可能引發的危害進行警告，未對合理可預見的誤用進行警告等引發的危害。

表2 初始事件和環境示例

表3 危害、可預見的事件序列、危害處境和可發生的損害之間的關係

表2、表3依據YY/T 0316-2008的附錄E提示性列舉了血糖儀可能存在危害的初始事件和環境，示例性地給出了危害、可預見的事件序列、危害處境和可發生的損害之間的關係，給審查人員予以提示、參考。

由於血糖儀的原理、功能和結構的差異，本章給出的風險要素及其示例是常見的而不是全部的。上述部分只是風險管理過程的組成部分，不是風險管理的全部。生產企業應按照YY/T 0316-2008中規定的過程和方法，在產品整個生命周期內建立、形成檔案和保持一個持續的過程，用以判定與醫療器械有關的危害、估計和評價相關的風險、控制這些風險並監視上述控制的有效性，以充分保證產品的安全和有效。

（八）產品的主要技術指標

血糖儀主要技術指標應包括性能指標、安全指標、電磁兼容三部分。本條款列舉的基本技術指標為典型血糖儀的指標，企業應參考相應的國家標準、行業標準，並結合臨床需求、自身產品的技術特點對各項指標的具體參數做出規定。

（1）外觀

血糖儀外觀應整潔，文字和標示清晰;

（2）血糖儀和配套血糖試條系統測量重複性

血糖儀和配套血糖試條系統重複測量結果的精密度應符合表4的要求。

表4 血糖儀和血糖試條測量重複性

（3）血糖儀和配套血糖試條系統的準確度

血糖儀和配套血糖試條的系統準確度應符合下列要求之一：

a）血糖儀和配套血糖試條測量結果偏差的95%應符合表5的要求；

b）血糖儀和配套血糖試條對葡萄糖的回收率為80%—120%。

表5 準確度要求

（4）血糖儀示值誤差

（5）血糖儀測量時間

（6）血糖儀的校正和顯示功能

血糖儀的安全要求建議參照ISO15197:2003中的規定，執行GB 4793.1-2007和YY 0648-2008中的相關要求。

若血糖儀在使用過程中必須先將血糖測試條連線好，再由患者直接接觸血糖測試條，通過虹吸方式採血，則此類血糖儀的安全要求也可執行GB9706.1-2007中的相關要求。

設備應滿足YY0505-2005中規定的要求。

應符合GB/T14710-2009中適用條款的要求。

（九）產品的檢測要求

產品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。

出廠檢驗應包括性能要求和安全要求兩部分。性能要求至少應包括以下內容：血糖儀和配套血糖試條系統測量重複性、血糖儀和配套血糖試條系統的準確度、外觀。

安全要求至少應包括：漏電流、電介質強度（可考慮抽樣檢驗）。

型式檢驗為產品標準全性能檢驗。

（十）產品的臨床要求

臨床試驗應按照《醫療器械臨床試驗規定》及《醫療器械註冊管理辦法》附屬檔案12的要求進行，企業可進行臨床試驗或與已上市產品實質性等同。

1．註冊產品為在境內有已批准同類產品上市的，根據《醫療器械註冊管理辦法》規定，可提交同類產品對比說明和同類產品的臨床試驗資料，但應注意以下要求：

1.1提供與上市同類產品進行實質性等同對比的綜述和數據。要求進行對比並提供數據的內容包括但不限於：預期用途、產品結構、工作原理、測量方式、主要技術指標、關鍵部件。

1.2提供同類產品臨床試驗的資料。同類產品臨床試驗資料包括：該同類產品其原始的臨床試驗方案和臨床試驗報告；或者已經公開的，取得廣泛認可的臨床試驗結果並在技術文獻資料或醫學學術雜誌中刊登和記載的，能夠證明其安全使用的資料；或者國內外同類產品的原始臨床試驗資料（如果是外文資料，需要譯文和原文同時提交）。

2．企業按照《醫療器械臨床試驗規定》及《醫療器械註冊管理辦法》附屬檔案12的要求進行臨床試驗，應注意以下要求：

臨床試驗機構應為國家食品藥品監督管理局認定公布的藥品臨床試驗基地。

臨床試驗方案應合理、科學，能夠驗證產品的預期用途。方案中的臨床病例數的確定理由應充分、科學；選擇對象範圍應明確，涵蓋產品的預期用途；臨床評價標準應清晰明確，且得到臨床公認。

臨床試驗報告應符合方案的要求。臨床試驗結果應明確，計量或計數結果可靠，並進行統計學分析；試驗效果分析應明確統計結果的臨床意義；臨床試驗結論應明確該產品的預期用途，符合臨床試驗目的。下面對該產品臨床試驗中的審查關注點進行闡述：

2.1對照產品的選擇

2.1.1建議採用臨床實驗室參考測量程式或使用臨床實驗室與參考測量程式進行過很好的比對且驗證了精密度和準確性的臨床實驗室測量程式進行比對，該對照產品應是已批准上市的產品。

2.1.2對照產品也可選擇已批准上市的血糖監測系統（血糖儀），但應詳細比對申報產品與對照產品的各方面性能，建議應儘量選擇溯源性相同，靈敏度、檢測範圍、檢測原理、參考範圍等相近的產品進行對照研究。

2.1.3兩家臨床試驗機構的對照產品應一致。

2.2配套試紙條的選擇

申報產品的配套試紙條必須是已經取得醫療器械註冊證的產品，或者是和此次申報的血糖儀一起進行註冊申報的產品。

對照產品的配套試紙條必須是已經取得醫療器械註冊證的產品，並且是經過審批的允許和對照產品配套使用的試紙條。

2.3病例選擇

2.3.1病例的選擇建議參照GB/T 19634-2005及ISO 15197 中關於準確性的相關要求進行，病例數至少200例，血糖濃度的分布應儘可能滿足ISO 15197中對準確性進行評價的要求，如極高或極低濃度的新鮮毛細血管全血樣品數量不足，可使用其他方法對血糖濃度進行調整，但應詳細描述血糖的調整方法及定值過程，血糖濃度的調整過程不應影響樣本的基質，不能帶來新的干擾物質。實驗方案中應根據生產商的要求，明確病例的入選和排除標準（如紅細胞壓積等）。

2.3.2病例人群的選擇應儘可能覆蓋各個年齡（並明確年齡段）、各種類型的糖尿病患者，病例的選擇應具有代表性。

2.3.3病例選擇過程中還應注意選擇一部分可能存在干擾因素的病例，以進一步評價產品的性能。

2.4檢測的樣本類型

2.4.1如選擇已上市的血糖監測系統（血糖儀）作為對照，作為對照的血糖監測系統（血糖儀）和申報的血糖監測系統（血糖儀）均應採用新鮮毛細血管全血樣本作為檢測樣本。

2.4.2如對照產品選擇臨床實驗室測量程式，可根據測量程式的檢測樣本類型選擇新鮮毛細血管全血或靜脈全血樣本作為檢測樣本（也可以為血漿）；但申報血糖監測系統（血糖儀）的檢測樣本必須為新鮮毛細血管全血樣本，如申報血糖儀還可用於靜脈血應當根據具體情況分別進行不同樣本類型的檢測。

2.5預實驗

建議在實驗開始前先進行小樣本量的研究，在評價結果符合既定的要求後再進行大樣本量的臨床實驗。

2.6實驗結果的評價

2.6.1實驗前對參與評價的血糖監測系統均應進行質控品的檢測，並記錄檢測結果，如對照產品為臨床實驗室測量程式，應將質控圖、校準圖一併提交，如有質控結果未在靶值範圍內的情況出現，應先解決問題，待問題解決後再進行實驗。

2.6.2實驗結果建議按照GB/T 19634-2005及ISO 15197 中關於準確性的相關要求進行系統準確度評價，並將評價結果進行詳細的表述。

2.6.3以臨床實驗室測量程式的檢測結果作為標準值，將申報產品的檢測值與臨床實驗室測量程式的檢測值進行比較研究。

2.6.4如對照產品為其他血糖監測系統，則以血糖監測系統的檢測結果作為標準值，將申報產品的檢測值與血糖監測系統的檢測值進行比較研究。

2.6.5對實驗中出現的嚴重不符的結果應進行進一步的驗證及說明，並找出不符的原因。

（十一）該類產品的不良事件歷史記錄

暫未見相關報導。

（十二）產品說明書、標籤和包裝標識

產品說明書一般包括使用說明書和技術說明書，兩者可合併。說明書、標籤和包裝標識應符合《醫療器械說明書、標籤和包裝標識管理規定》及相關標準的規定。

1．說明書的內容

應參照GB/T 19634-2005中6.2以及GB 9706.1-2007中6.8的要求對說明書進行審查。當不同型號、規格產品分別銷售時，應分別編寫使用說明書。

使用說明書應該清晰、簡潔，應使用易於被非專業人員理解的簡單詞語。手冊內容應結構嚴整、易於被沒有科學和技術背景的人理解。簡易操作手冊的印刷字型應大且清晰，易於閱讀，應儘量使用符號或圖示。使用說明應明確指出當驗證顯示結果無效時應採取的措施。應使用中文，其他語言為可選語言。

使用說明至少應包括以下內容:

（1） 製造商的名稱和地址。

（2） 產品名稱或標誌。

（3） 預期用途。

（4） 檢測方法的原理。

（5） 製造商用於確立和評價性能特徵的測量程式和/或校準物質（如果適用，應該指明可以溯源至一個參考測量程式和/或較高水平的參考物質）。

（6） 製造商用於校準的樣品類型，如全血或血漿。

（7） 應該使用的正確的試劑系統。

（8） 使用器械時應遵循的測量程式，包括:

— 校準程式（如，使用一個編號、編碼試條、編碼片等）測量、核對數據的順序及規定的時間間隔;

— 測量前儀器準備步驟的順序、測量（包括樣品量和建議使用樣品的外觀）、測量後保養的詳細步驟;

— 儀器報告的測量單位，如mmol/L或mg/dL;

— 報告結果為全血結果或血漿結果;

— 儀器出現錯誤信息時建議採取的應對措施。

（9）系統使用所需的環境條件（例如溫度、濕度範圍和海拔高度）。

（10）適用時,用戶應遵循的詳細的校準程式。

（11） 詳細的質控程式，包括確認使用正確的質控物質以保證血糖監測系統運行正常，以及在質控程式失敗後應如何繼續的建議。

（12） 使用的樣品類型、任何特殊的採集及預處理條件。

（13） 使用儀器之前應採取的預防感染的措施。

（14） 適用時，對諸如靜電放電、磁場和其他電力學環境以及溫度、濕度和其他環境因素的預防措施。

（15） 對所有標籤和使用說明中所用符號進行的說明或解釋。

（16） 用戶根據測量結果採取措施的建議，包括:

—參考治療醫生和/或糖尿病專家的指導;

—警告用戶，未經諮詢醫生或糖尿病專家的意見，不能僅根據檢測結果而違背他們的指導;

—用戶認為測量結果有問題時的對策;

—測量結果落在分析範圍外時系統警示用戶的方法（如錯誤信息，錯誤提示等）;

—應定期進行實驗室檢查，並將血糖儀測試結果與實驗室結果進行比對。

（17） 適用時，對系統及其組件進行安全處理的信息。

（18） 使用說明書發行的年月或修訂版本號。

（19）註冊地址、生產地址。

（20）聯繫方式及售後服務單位。

（21）《醫療器械生產企業許可證》編號。

（22）《醫療器械註冊證》編號。

（23）產品標準編號。

2．標籤和包裝標識

血糖儀的標籤至少應提供如下信息:

（1） 製造商的名稱和地址;

（2） 產品名稱或標誌（應直接標註在貼於儀器上的標籤上）;

（3） 預期用途（包括聲明為自測用體外診斷醫療器械，以及與該器械一起使用的試劑信息）;

（4） 直接標註在貼於儀器上的標籤上的編號或序列號;

（5） 貯存和運輸條件;

（6） 需參照使用方法或用戶手冊的說明。

只要適用，以上信息應採用符號表示，所使用的符號應符合YY/T 0466.1-2009的規定。如使用的符號沒有現有的標準，應該在血糖儀的相關檔案中對這些符號進行說明。

（十三）註冊單元劃分的原則

血糖儀註冊單元劃分按照《醫療器械註冊管理辦法》第二十七條要求，“醫療器械產品的註冊單元原則上以技術結構、性能指標和預期用途為劃分依據”實施。應從以下三個方面考慮。

1．預期用途

產品預期用途不同，應劃分為不同的註冊單元。

例如預期用於定量檢測人新鮮毛細血管全血中的葡萄糖濃度的血糖儀與預期用於定量檢測人靜脈血中的葡萄糖濃度的血糖儀應劃分為不同的註冊單元。

2．技術結構

產品的基本原理不同，應劃分為不同的註冊單元。

例如利用電化學法為基本原理的血糖儀與利用光化學法為基本原理的血糖儀應劃分為不同的註冊單元。

3．性能指標

性能指標有較大差異的，應考慮劃分為不同的單元。

（十四）同一註冊單元中典型產品的確定原則

1．典型產品應是同一註冊單元內能夠代表本單元內其他產品安全性和有效性的產品。

2．應考慮功能最齊全、結構最複雜、風險最高的產品。

3．註冊單元內各種產品的主要安全指標、性能指標不能被某一產品全部涵蓋時，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產品作為典型產品，同時還應考慮其他產品中未被典型產品所涵蓋的安全指標及性能指標。

三、審查關注點

（一）審查產品名稱時應注意產品名稱中不應包含產品型號、規格，如：XXXX型血糖儀。

（二）審查產品原理時應首先弄清該產品是套用電化學法還是套用光化學法，並且應明確該產品所選用的酶是哪一種。

（三）在審查註冊產品標準時應注意安全性指標可以執行GB 9706.1-2007也可以執行GB 4793.1-2007的要求。

（四）在審查產品臨床試驗報告的時候，應注意臨床試驗中對照產品的選擇、配套試紙條的選擇、病例的選擇、檢測樣本類型的選擇以及臨床試驗結果的評價是否符合要求。

（五）在審查產品使用說明書的時候，應注意產品使用說明書的內容是否符合GB/T 19634-2005中6.2以及GB 9706.1-2007中6.8的要求。

血糖儀產品註冊技術審查指導原則編寫說明

一、指導原則編寫的目的

（一）本指導原則的編寫目的是指導和規範血糖儀產品的技術審評工作。

（二）本指導原則旨在幫助審評人員理解和掌握該類產品原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。

二、指導原則編寫的依據

（一）《醫療器械監督管理條例》

（二）《醫療器械註冊管理辦法》（局令第16號）

（三）《醫療器械臨床試驗規定》（局令第5號）

（四）《醫療器械說明書、標籤和包裝標識管理規定》（局令第10號）

（五）關於印發《境內第一類醫療器械註冊審批操作規範（試行）》和《境內第二類醫療器械註冊審批操作規範（試行）》的通知（國食藥監械73號）

（六）國家食品藥品監督管理局發布的其他規範性檔案

（七）GB 9706.1-2007《醫用電氣設備第1部分：安全通用要求》

（八）GB4793.1-2007《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第1部分：通用要求》

（九）GB/T19634-2005《體外診斷檢驗系統自測用血糖監測系統通用技術條件》

（十）YY 0648-2008《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求第2-101部分：體外診斷（IVD）醫用設備的專用要求》

三、指導原則中部分具體內容的編寫考慮

（一）本指導原則中依據對患者皮膚的損壞程度把血糖儀分為有創型、微創型和無創型，其中有創型血糖儀是指需要採集受試者的血液進行檢測的血糖儀，微創型血糖儀是指通過採集受試者細胞間質液檢測人體血糖的血糖儀，無創型血糖儀是對人體不造成任何創傷檢測人體血糖的血糖儀。

（二）產品的結構和組成內容中，給出了血糖儀典型產品的結構示意圖。

（三）在產品的工作原理中，簡單介紹了血糖儀的工作原理。

（四）因產品為非治療類醫療器械，故本指導原則不包含產品作用機理的內容。

（五）產品應適用的相關標準中給出了現行有效的國家標準、行業標準（包括產品標準、基礎標準）。

（六）產品的主要風險中，參照YY/T0316-2008及其附錄C、E、F、G、I、J中的相關規定，對血糖儀的安全性特徵，危害、可預見的事件序列和危害處境判斷，風險控制的方案與實施，綜合剩餘風險的可接受性評價及生產和生產後監視相關方法等方面做出了審查基本要求；同時，對血糖儀的危害、可預見的事件序列和危害處境判斷進行了系統分析。

（七）產品的主要性能指標中給出了產品需要考慮的各個方面，有些需參照相關的國家標準、行業標準，有些則需要依據企業的技術能力。

四、指導原則編寫人員

本指導原則的編寫成員由天津市食品藥品監督管理局醫療器械產品註冊技術審評人員和行政審批人員、國家食品藥品監督管理局天津醫療器械質量監督檢驗中心專家、血糖儀廠家代表、臨床專家共同組成，充分收集各方面的信息和資源，綜合考慮指導原則中各個方面的內容，儘量保證指導原則正確、全面、實用。