基本介紹
- 西醫學名：血管性血友病
- 所屬科室：內科 - 血液內科
概述,病理生理,臨床表現,實驗室檢查,診斷,鑑別診斷,臨床分型,治療,
概述
血管性血友病亦稱為von Willebrand病（von Willebrand disease,vWD）,於1926年由芬蘭醫生Eric von Willebrand 首先報導了一個家系男女多人有明顯的皮膚黏膜出血，但深部組織出血少見；患者出血時間延長而血塊退縮正常，不同於血友病或血小板無力症。vWD是臨床上常見的一種遺傳性出血性疾病，其發病機制是患者的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）基因突變，導致血漿vWF數量減少或質量異常。國外報導vWD發病率約為千分之一。我國尚無統計學資料。由於vWD的類型不同，臨床出血表現相差很大，實驗室檢查比血友病複雜，輕症患者的變化不典型，常需結合病史與臨床綜合判斷。
病理生理
vWF示一種重要的血漿成分。vWF在止血過程中主要由兩種作用：①與血小板膜GPⅠb-Ⅸ複合物及內皮下膠原結合，介導血小板在血管損傷部位的黏附；②與因子Ⅷ結合，作為載體具有穩定因子Ⅷ的作用。此外，vWF也能結合GPⅡb-Ⅲa，參與血小板的聚集過程。正常人血漿vWF濃度約為10mg/L。在內皮細胞受刺激或損傷以及集體處於應激狀態時，血漿vWF水平升高。vWF及某些止血與纖溶成分都是血栓性疾病的獨立危險因素。相反，當vWF基因發生缺失、插入點突變、剪下點替換或提前形成轉錄終止信號時，導致血漿vWF量有顯著減低或有質的缺陷，不能完成其正常的止血功能時，即為vWD。
臨床表現
vWD多為常染色體顯性遺傳，少數為常染色體隱性遺傳，男女均可患病。
患者有皮膚黏膜出血的傾向，以鼻衄與牙齦出血最常見，這與血友病以關節及軟組織出血為主的臨床表現有很大不同。女性患者常有月經過多或分娩後大量出血。由於vWD的類型不同，臨床症狀輕重不等。輕者（1型）僅有月經過多，在拔牙或其他小手術後出血不止，或在家系調查時才被發現；2型出血危險為中度；重症（3型）患者出血明顯，也可像血友病那樣發生自發性關節與肌肉出血。家族中不同成員的出血表現及嚴重者也不相同。患者的出血傾向可能隨著年齡增加而減輕。
實驗室檢查
出血時間延長與活化的部分凝血活酶時間延長： 但2B型正常，後者在瑞斯托黴素誘導的血小板聚集（RIPA）中可被低濃度的瑞斯托黴素（0.4~0.6mg/ml）誘導聚集（正常為0.8~1.0mg/ml）]。少數vWD患者的vWF量正常但多聚體組成異常。此時需有凝膠電泳或交叉免疫電泳觀察不同分子量的vWF的分布及其比例。此外，vWF-因子Ⅷ結合試驗可確定vWF與因子Ⅷ的結合能力（vWF：FⅧB），vWF-膠原結合試驗（vWF：CB）可確定vWF與膠原的結合能力。
vWD的實驗室檢查結果可能與患者體內的實際情況不完全一致，造成臨床診治上的困難。英國血液學會制定的vWD診斷指南可供臨床參考：①出血時間敏感性較低，在輕症患者可能正常或輕度延長，不作為過篩試驗，但對綜合判斷止血狀態有價值；②血小板功能分析儀可代替出血時間用於檢測可疑的出血性疾病，但往往需重複測定，如重複測定結果均正常，可排除vWD；③vWF抗原應選用能檢測到1%的方法。應該用血小板檢測vWF：RCo。現有的ELISA測定不適確定2型vWD的敏感方法；④同時做vWF：RCo與vWF膠原結合試驗以確定vWF活性可提高對2型vWD的檢測能力，並確定1型vWD；⑤做RIPA時，瑞斯托黴素的終濃度應至少選用0.5與1.25mg/ml兩種；⑥vWF多聚體分析有助於vWD分型，在vWD確診後再進一步做vWF多聚體分析；⑦為減少誤診率，應至少在兩份不同時間的標本測到相同的vWF抗原予活性結果。
診斷
血小板型（假性）血管性血友病：是一種血小板缺陷疾病與血管性血友病臨床表現相似。血漿中缺乏大的VWF多聚體，低濃度瑞斯托黴素可以增強瑞斯托黴素增強的血小板聚集，往往存在不同程度的血小板減少。臨床上，這些患者主要表現為黏膜出血。假性VWD存在GPIb鏈的突變。
獲得性VWD：是一種罕見的獲得性出血性疾病，通常在無出血史和家族史的患者在成年後才出現。因子VIII、vWF：Ag和vWF：Rco水平下降是常見表現；vWF多聚體可以異常。獲得性vWD通常伴有其他基礎疾病，包括骨髓殖性疾病、澱粉樣變性，良性或惡性B細胞疾病、甲狀腺功能減低、自身免疫性疾病和某些實體腫瘤（特別是腎母細胞瘤）、心臟或血管缺陷（尤其是主動脈瓣狹窄）有關，並且可能與藥物相關：包括環丙沙星和丙戊酸等。
鑑別診斷
1. 與所有出血性疾病進行鑑別。
2. 肝功能異常誘發出血：維生素K缺乏相關的出血與肝衰竭相關出血最佳的鑑別方法是測定凝血因子V的含量。因子V是由肝臟合成，不依賴維生素K。重症肝病患者，因子V和維生素K依賴的凝血因子全部減低；而維生素K缺乏症患者，因子V的水平正常。
3. 其他疾病的鑑別診斷：
診斷 | PT | PTT | 出血時間 | 血小板計數 |
血管性血友病 | 不受影響 | 延長 | 延長 | 不受影響 |
維生素K缺乏和關節痛 | 延長 | 正常或輕度延長 | 不受影響 | 不受影響 |
不受影響 | 不受影響 | 延長 | 不受影響 | |
血小板減少 | 不受影響 | 不受影響 | 延長 | 延長 |
晚期肝功能衰竭 | 延長 | 延長 | 延長 | 延長 |
早期肝功能衰竭 | 延長 | 不受影響 | 不受影響 | 不受影響 |
血友病 | 不受影響 | 延長 | 不受影響 | 不受影響 |
延長 | 延長 | 延長 | 延長 | |
阿司匹林 | 不受影響 | 不受影響 | 延長 | 不受影響 |
臨床分型
vWD可以是vWF量的減少，也可以是質的異常，其臨床表現及實驗室檢查結果很不相同。國際血栓與止血學會vWF委員會根據vWD的發病機制與表型提出的分型方法並被我國第六次血栓與止血會議採用，其中1型與3型為量的減少，2型為質的異常。
表vWD的分型
類型和特點
1型：vWF量的部分缺失
2型：vWF質的異常
2A型：缺乏高-中分子量vWF多聚體，導致血小板依賴性的功能減弱
2B型：對血小板膜GPⅠb親和性增加，使高分子量vWF多聚體缺乏
2M型：vWF依賴性血小板黏附能力降低，vWF多聚體分析正常
2N型：vWF對因子Ⅷ親和力明顯降低
3型：vWF量的完全缺失
治療
vWD患者有出血時血漿vWF濃度要調整到正常的20%~30%的水平，有嚴重出血時要提高到30%~50%的水平，在大手術時要達到50%~70%的水平。vWF在體內的半衰期為12~18小時，故對嚴重出血或手術的患者應每12小時輸注1次。
vWD患者應儘量避免創傷與手術，避免運用影像血小板功能的藥物如阿司匹林、吲哚美辛與低分子右旋糖酐。對有局部輕微創傷、鼻出血與牙齦出血者可用明膠海綿填壓。纖維蛋白凝膠也有局部止血作用。
vWD的治療藥物主要由兩種：1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP，desmopressin，商品名彌凝）與含因子Ⅷ與vWF的血漿製品。兩類藥物可單獨、交替或同時使用。彌凝是1型vWD患者的首選藥物，對2A與2N型可使血漿因子Ⅷ水平暫時增高，對2M型反應不佳。在2B型患者彌凝可能導致血小板減少，應視為禁忌。3型患者因體內無vWF生成，故運用彌凝無效。本藥注射後可引起心率加快，頭痛與面部潮紅，主要副作用為水瀦留與低鈉血症，這種情況易見於兒童，此時應減慢給藥速度與限制飲水。vWD患者使用彌凝未發生過血栓性疾病，但對老年患者仍需謹慎用藥。
因子Ⅷ（因子Ⅷ-vWF）濃縮劑。所用劑量依具體情況而定。對自發性出血、外傷後出血與拔牙時一次給予20U/kg，對小手術每日或隔日給予30U/kg，對大手術則需每日給予50U/kg直至傷口癒合。經單克隆抗體免疫親和吸附的高純度因子Ⅷ產品含vWF很少，基因重組的人因子Ⅷ製劑不含vWF，對vWD治療無價值。因子Ⅷ-vWF濃縮劑可顯著提高患者血液中因子Ⅷ與vWF濃度，出血時間的延長不易完全糾正，但仍有較好的止血功效。因子Ⅷ-vWF濃縮劑一般不會引起血栓性併發症，但在術後患者持續運用高濃度的因子Ⅷ亦有發生靜脈血栓的報導，故應定時檢測血漿因子Ⅷ，使之維持在50%~150%水平。
冷沉澱劑的vWF濃度較血漿高10倍，並且vWF多聚體比例高，在我國常用於vWD治療。每袋以200ml新鮮冰凍血漿為原料製備的冷沉澱中提取到得vWF量相當於80~140ml血漿中vWF含量。抗纖溶藥物如氨基己酸（2.5~3g，4~6小時1次），氨甲苯酸（0.2~0.4g，每日2次）與氨甲環酸（0.3~0.6g，每日2次）等通過與纖溶酶原結合而抑制其活化，保護血塊不被溶解而起止血作用。單用抗纖溶藥物對不嚴重的黏膜出血有一定的止血效果，在手術時可與彌凝或血漿製品合用。
女性vWD患者的特殊情況及處理
vWD為常染色體隱性（2型與3型）或顯性（1型）遺傳，男女患病幾率一樣。但女性因月經、妊娠與分娩等特殊情況，發生出血的機會較多，因此，在臨床統計資料上女性患者占60%以上。大約65%的vWD女性患者有月經過多，往往從月經初潮時即有此現象並可導致缺鐵性貧血。Kadir等報導，13%月經過多婦女的病因為vWD。因此，對不明原因的月經過多者要注意vWD的可能性。
少數婦女在排卵後發生黃體出血，引起腹痛。vWD婦女可以正常妊娠，流產率偏高，為10%~20%。一般認為，vWD（包括3型vWD）婦女可正常受孕與妊娠。妊娠早期的自然流產或人工流產可能引起出血過多。由於在妊娠中晚期血漿vWF濃度有生理性增高，分娩後當天的出血一般正常，但有15%~18%的人出血較多。血漿vWF濃度在產後數日內迅速下降，有20%~25%的vWD婦女發生延緩性產後出血過多，
對vWD婦女分娩與產後1~7天要特別注意觀察與監測因子Ⅷ：C水平。分娩時Ⅷ：C水平要達到40%~80%，產後要維持在20%~40%。2B型婦女在妊娠期間可能發生嚴重的血小板減少，容易誤診為免疫性血小板減少性紫癜，但出血並不因血小板減少而加重。
女性vWD的治療除彌凝、血漿製品與抗纖溶藥物外，月經過多可給予雌激素類藥物。雌激素類藥物能促進子宮內膜增生，修復出血創面，但無增加血漿因子Ⅷ與vWF濃度的作用。1型與2型vWD一般不必給予預防性止血治療，在分娩（特別是剖宮產）期間與產後2~3天需運用彌凝和（或）因子Ⅷ-vWF濃縮劑。手術時仔細地止血與有效的子宮收縮防止出血亦很重要。
vWD的治療藥物主要由兩種：1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAVP，desmopressin，商品名彌凝）與含因子Ⅷ與vWF的血漿製品。兩類藥物可單獨、交替或同時使用。彌凝是1型vWD患者的首選藥物，對2A與2N型可使血漿因子Ⅷ水平暫時增高，對2M型反應不佳。在2B型患者彌凝可能導致血小板減少，應視為禁忌。3型患者因體內無vWF生成，故運用彌凝無效。本藥注射後可引起心率加快，頭痛與面部潮紅，主要副作用為水瀦留與低鈉血症，這種情況易見於兒童，此時應減慢給藥速度與限制飲水。vWD患者使用彌凝未發生過血栓性疾病，但對老年患者仍需謹慎用藥。
因子Ⅷ（因子Ⅷ-vWF）濃縮劑。所用劑量依具體情況而定。對自發性出血、外傷後出血與拔牙時一次給予20U/kg，對小手術每日或隔日給予30U/kg，對大手術則需每日給予50U/kg直至傷口癒合。經單克隆抗體免疫親和吸附的高純度因子Ⅷ產品含vWF很少，基因重組的人因子Ⅷ製劑不含vWF，對vWD治療無價值。因子Ⅷ-vWF濃縮劑可顯著提高患者血液中因子Ⅷ與vWF濃度，出血時間的延長不易完全糾正，但仍有較好的止血功效。因子Ⅷ-vWF濃縮劑一般不會引起血栓性併發症，但在術後患者持續運用高濃度的因子Ⅷ亦有發生靜脈血栓的報導，故應定時檢測血漿因子Ⅷ，使之維持在50%~150%水平。
冷沉澱劑的vWF濃度較血漿高10倍，並且vWF多聚體比例高，在我國常用於vWD治療。每袋以200ml新鮮冰凍血漿為原料製備的冷沉澱中提取到得vWF量相當於80~140ml血漿中vWF含量。抗纖溶藥物如氨基己酸（2.5~3g，4~6小時1次），氨甲苯酸（0.2~0.4g，每日2次）與氨甲環酸（0.3~0.6g，每日2次）等通過與纖溶酶原結合而抑制其活化，保護血塊不被溶解而起止血作用。單用抗纖溶藥物對不嚴重的黏膜出血有一定的止血效果，在手術時可與彌凝或血漿製品合用。
女性vWD患者的特殊情況及處理
vWD為常染色體隱性（2型與3型）或顯性（1型）遺傳，男女患病幾率一樣。但女性因月經、妊娠與分娩等特殊情況，發生出血的機會較多，因此，在臨床統計資料上女性患者占60%以上。大約65%的vWD女性患者有月經過多，往往從月經初潮時即有此現象並可導致缺鐵性貧血。Kadir等報導，13%月經過多婦女的病因為vWD。因此，對不明原因的月經過多者要注意vWD的可能性。
少數婦女在排卵後發生黃體出血，引起腹痛。vWD婦女可以正常妊娠，流產率偏高，為10%~20%。一般認為，vWD（包括3型vWD）婦女可正常受孕與妊娠。妊娠早期的自然流產或人工流產可能引起出血過多。由於在妊娠中晚期血漿vWF濃度有生理性增高，分娩後當天的出血一般正常，但有15%~18%的人出血較多。血漿vWF濃度在產後數日內迅速下降，有20%~25%的vWD婦女發生延緩性產後出血過多，
對vWD婦女分娩與產後1~7天要特別注意觀察與監測因子Ⅷ：C水平。分娩時Ⅷ：C水平要達到40%~80%，產後要維持在20%~40%。2B型婦女在妊娠期間可能發生嚴重的血小板減少，容易誤診為免疫性血小板減少性紫癜，但出血並不因血小板減少而加重。
女性vWD的治療除彌凝、血漿製品與抗纖溶藥物外，月經過多可給予雌激素類藥物。雌激素類藥物能促進子宮內膜增生，修復出血創面，但無增加血漿因子Ⅷ與vWF濃度的作用。1型與2型vWD一般不必給予預防性止血治療，在分娩（特別是剖宮產）期間與產後2~3天需運用彌凝和（或）因子Ⅷ-vWF濃縮劑。手術時仔細地止血與有效的子宮收縮防止出血亦很重要。
