《蛋白質聚集的動力學機制及其轉換》是依託清華大學，由閆永彬擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白質聚集的動力學機制及其轉換
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：閆永彬
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
蛋白質聚集問題是是蛋白質科學和分子醫學領域內的一個重要問題和熱點之一。聚集過程中具有細胞毒性的中間體的形成和積累會受到熱力學和動力學機制的綜合影響。理論上，聚集體的形成過程主要存在兩種基本的動力學模型：成核依賴的聚集模型和等鏈聚集模型。對蛋白質聚集動力學機制的研究目前主要集中在成核依賴的動力學機制上，這一方面是因為該機制與疾病密切相關，另一方面也因為被發現符合等鏈聚集模型的蛋白體系很少而無法開展詳盡的研究。本項目在前期探索的基礎上，將重點解決以下幾個關鍵科學問題：（1）建立核糖核酸酶聚集的等鏈聚集模型；（2）通過蛋白水解促使聚集動力學機制的轉換，研究其轉換的分子和結構基礎；（3）篩選促使動力學機制改變或轉換的其它病理條件；（4）探索動力學機制轉換的一般性。通過對兩種動力學模型的動力學常數和關鍵中間體的結構特徵，可以提供一個全新的角度來闡釋成核依賴模型的物理化學本質和其在疾病發生髮展中的作用。
結題摘要
蛋白質聚集問題是是蛋白質科學和分子醫學領域內的一個重要問題和熱點之一。聚集過程中具有細胞毒性的中間體的形成和積累會受到熱力學和動力學機制的綜合影響。理論上，聚集體的形成過程主要存在兩種基本的動力學模型：成核依賴的聚集模型和等鏈聚集模型，而成核依賴的動力學機制與疾病密切相關。本項目通過選擇經典模型蛋白和與疾病相關的蛋白，採用生物物理和生物化學研究手段，取得了以下成果：（1）研究了脫氧核糖核酸酶A、poly(A)專一性核糖核酸酶和多個晶狀體蛋白家族成員的聚集機制，並給出了相應的動力學機制模型； （2）研究了金屬離子、蛋白質水解、氧化還原條件和遺傳突變等病理因素對蛋白質聚集動力學的改變，對多個晶狀體蛋白遺傳突變導致先天性白內障的機理給出了新的線索。特別是，我們發現晶狀體蛋白突變體的異常水解在聚集動力學常數的改變中起著重要作用，會極大地增強蛋白質的聚集傾向；（3）研究了蛋白質聚集相關的結構因素和動態特性，提出分子內伴侶（intramolecular chaperones）可能是廣泛存在於蛋白質中的一種抵抗聚集途徑的普遍機制，而一些聚集相關疾病的發生可能會於分子內伴侶的功能失效相關。本項目已經按期按計畫完成全部研究內容，項目執行期間共發表學術論文12篇，其中大部分論文發表在Human Mutation, Journal of Biological Chemistry, Biophysical Journal, BBA-Molecular Basis of Disease等本學科專業優秀的學術期刊上。
