葡萄膜惡性黑色素瘤是成年人中最多見的一種惡性眼內腫瘤，在國外其發病率占眼內腫瘤的首位，在國內則僅次於視網膜母細胞瘤，居眼內腫瘤的第二位。此瘤的惡性程度高，眼後極部是好發部位。易經經血流轉移，85%轉移至肝臟，預後較差。在成年人中比較多見，本病易和許多眼底疾病相混淆。因此，在眼科臨床工作中應予充分重視。
基本介紹
- 就診科室：眼科
- 多發群體：成年人
- 常見發病部位：眼後極
- 常見病因：多基因變異、多因素導致
- 常見症狀：眼球迅速萎縮，眼壓偏低、晶狀體移位或脫位
病因,臨床表現,檢查,診斷,鑑別診斷,併發症,預後,治療,
病因
葡萄膜惡性黑色素瘤的發生髮展是一個涉及多因素、多階段、多基因變異積累及相互作用的複雜過程。目前人們廣泛認為癌基因和抑癌基因的異常表達導致細胞惡變，通常這些基因在細胞增殖分裂和分化調控中發揮作用。
臨床表現
葡萄膜惡性黑色素瘤，即可向內也可向外發展。向外發展則早期引起眼外蔓延，臨床上可有眼球突出，而眼底的改變不大。向內發展則在視網膜下引起球形隆起，發展快，病程短，早期視力障礙和廣泛的視網膜脫離，是臨床上較常見的一種。還有一種比較少見的類型是沿脈絡膜平面發展，形成瀰漫性、扁平性增殖，而不形成局限性隆起。此型發展緩慢，病程長易被漏診，現將各型分述如下：
1.脈絡膜惡性黑色素瘤
因為外受鞏膜、內受玻璃膜的限制，早期則沿脈絡膜面擴展。在玻璃膜未被穿破之前，腫瘤呈扁平的橢圓形，隆起不高，腫瘤表面的視網膜改變不大、發展也比較緩慢。一旦玻璃膜被穿破，腫瘤因失去原有的限制，而在視網膜下腔內迅速擴大，形成底大、頭圓、頸細為典型蘑菇狀外觀。腫瘤頭部可因血液回流障礙而有大量的血竇出現，並可因增長迅速，血液供應不止，而有壞死和出血發生。這時腫瘤部視網膜的隆起較高，視網膜脫離範圍也可逐漸擴大，腫瘤頂端，因和視網膜粘連較為密切，故不易脫離。少數腫瘤穿破頂端的視網膜，使腫瘤裸露在玻璃體中。眼壓早期正常或偏低，多數病例在發展到一定階段後，眼壓有所增高。若腫瘤起源於鞏膜導水管附近，在眼壓升高之前，往往已有眼外蔓延；另一方面，腫瘤位於渦狀靜脈附近，儘管腫瘤較小，眼壓卻可能升高。最後在腫瘤大量壞死，引起劇烈炎症反應情況下，眼球迅速萎縮，眼壓偏低。
2.睫狀體惡性黑色素瘤
可因部位不同而有不同的臨床表現。向前容易引起眼壓增高和虹膜根部離斷；向後發展則可導致周邊部視網膜脫離，此時臨床上可能僅表現為類似中心性視網膜病或視乳頭炎的現象，如不擴瞳檢查，常易發生誤診或漏診。從睫狀體部向中央高度發展的腫塊，則可壓迫晶狀體，使之發生移位或脫位。早期向外蔓延者，腫塊可出現在前部球結膜下。
3.葡萄膜黑色素瘤眼內擴散及沿視神經蔓延者
比較罕見，但沿血流發生全身轉移的情況，則較多見。轉移最多見於肝臟，次為皮下組織和肺臟，亦可侵犯中樞神經系統。轉移的發生率和腫瘤的細胞類型有關，上皮樣細胞型最高，梭形細胞型最低。如果按網狀纖維為衡量標準，則網狀纖維含量愈高，轉移率越低；反之，網狀纖維含量越低則轉移率就越高。
檢查
1.體格檢查
重點檢查眼底。
2.輔助檢查
螢光素眼底血管造影、B超聲掃描、MRI檢查，有助於確診。螢光素眼底血管造影術是當前眼科診斷眼底疾病常用的、主要的檢查方法之一，對眼底病的診斷、鑑別診斷、治療選擇、預後的推斷都具有重要意義。但在這一檢查過程中會出現一些不良反應，個別病例還會造成嚴重後果，甚至危及生命。
PET/MRI檢查與目前常用的PET/CT比較，放射對人體的損傷可以大幅度減低，因為不像CT，MRI對人體無任何放射損傷。過度CT檢查可能導致癌症。因此，PET/MRI是最佳的體檢和診斷設備。在國外，PET被視為健康體檢的最佳手段，定期的PET/MRI檢查可發現一些無症狀的早期患者。一般來說每年做一次PET/MRI檢查比較合適。PET/MRI檢查與目前其他手段相比，它的靈敏度高、準確性好，對許多疾病（尤其是腫瘤和最為常見的心腦疾病）具有早期發現、早期診斷的價值。
診斷
除詳細詢問病史和臨床症狀，詳細進行臨床檢查，綜合所有的臨床資料，綜合分析，謹慎判斷。檢眼鏡檢查可作診斷根據。
整個病程大體上可分成眼內期、繼發性青光眼期、眼外蔓延及全身轉移期4個階段，但四期演變不一定循序漸進。可未經青光眼期而眼外蔓延或全身轉移。整個病程中，均可因腫瘤全身轉移而導致死亡。愈到晚期，全身轉移率愈高。據統計，早期腫瘤有全身轉移者占33%，青光眼期為44%，眼外蔓延期劇增為91%。手術後如有復發，病死率為100%。
鑑別診斷
1.脈絡膜痣
一般來說，良性黑色素瘤是靜止性的，不隆起或微微隆起，表面視網膜及其血管無異常，裂隙燈顯微鏡光切面檢查易於證明；視野如有缺損，應與腫瘤實際面積相符；超音波探查和CT掃描均屬陰性，與惡性者不同。
2.脈絡膜出血和視網膜色素上皮層下出血
眼底像與本病十分相似。FFA在鑑別診斷上極為重要。出血灶處脈絡膜螢光被遮蔽而呈境界清楚的無螢光區，動脈及靜脈期也只能見到視網膜動靜脈爬行於無螢光區表面，與本病的多湖狀螢光斑及腫瘤面有新生血管滲漏不同。
3.脈絡膜血管瘤
多發生於眼底後極部的橘紅色實性占位病變，隆起度不高，表面可有色素。超聲檢查孤立型在玻璃體內可探及扁平或半圓形實性隆起，與球壁回聲緊密相連，內回聲均勻，為中強回聲，聲衰減不明顯。病變邊緣整齊，界限清晰，沒有脈絡膜凹陷和聲衰減。部分病例可同時伴有視網膜脫離。瀰漫型在玻璃體內可探及平實性病變，病變範圍較大。內回聲與孤立型基本相同。彩色都卜勒超聲檢查：瘤體的內部發現斑點狀的血流信號，頻譜分析為高收縮期高舒張期低阻力的動脈型血流。FFA顯示瘤體於動脈前期或動脈早期出現不規則網狀螢光，至動靜脈期染料滲漏呈強螢光區，其間夾雜弱螢光斑點，晚期染料滲漏更明顯；而吲哚青綠脈絡膜血管造影（ICGA）於脈絡膜螢光剛開始出現的1～5秒內可清晰顯示瘤體由脈絡膜血管團所組成，隨後染料滲漏，螢光增強、融合，呈強螢光灶。通過眼底檢查，超聲檢查，FFA和ICGA檢查，兩者不難鑑別。
4.滲出性年齡相關性黃斑變性
極易與本病混淆。兩者的螢光造影有時不一定有太多差異。CT掃描及超聲檢查則有助於鑑別。
5.脈絡膜轉移癌
一般沿脈絡膜水平方向蔓延，隆起度不高，邊緣無明顯分界，腫瘤顏色黃色、黃白色，很少呈局部隆起，和本病相反；轉移癌起病急，且發展迅速。本病則在突破Bruch膜前生長緩慢。另外如能發現原發病灶（如乳腺癌、肺癌等），當然是鑑別診斷上最有力的根據。如伴有視網膜脫離時，僅憑檢眼鏡檢查難與本病鑑別，需藉助超聲、FFA和ICGA檢查。
6.脈絡膜黑色素細胞瘤
為良性腫瘤，極少見。臨床無法與脈絡膜黑色素瘤鑑別。可以靠組織病理檢查鑑別。
併發症
1.繼發性青光眼或腫瘤壞死誘發眼炎（葡萄膜炎或眼內炎）。
2.眼底病變可同時合併瞳孔異常（相應部的瞳孔無反應不易散大或不呈正圓）。
3.血流回流障礙或局部腫瘤壞死而引起鞏膜炎。
預後
葡萄膜惡性黑色素瘤的預後較皮膚惡性黑色素瘤者為好，前者死亡率為50%，而後者可達80%。局部復發或轉移大多發生在術後1年內，個別病例則可延長5年或10年以上。預後和腫瘤細胞類型有密切關係，梭形細胞型死亡率較低，上皮細胞型死亡率較高。
治療
1.一般治療原則
傳統的患眼摘除術，在國內仍為治療葡萄膜惡性黑色素瘤的主要手段。但國內外不少學者對眼球摘除術的有效性產生了懷疑，認為眼球摘除不能免除轉移的可能性，甚至可能有助於腫瘤的播散。定期觀察，光凝治療、放射治療（如鞏膜表面敷貼放療，電荷粒子束放療，伽瑪刀治療等）、局部切除術等方法在不少國家已成為主要的治療手段。在選擇治療方法時應考慮到以下一些因素。
手術療法：最主要是早期診斷，及時摘除眼球，摘除時，視神經要儘可能剪長一些，因腫瘤有可能沿視神經蔓延，如眶內組織被腫瘤波及則應作眶內容剜除術。對位於虹膜及睫狀體者，可行虹膜切除術及虹膜狀體切除術。近年來有人統計行眼球摘除者更容易加快腫瘤轉移，而且隨訪結果顯示，不手術者的生存率並不低於手術者，因此主張對一眼因其他原因已失明時，建議暫不手術，給予免疫治療。
（1）視力在不影響生命預後的前提下，儘可能保存患眼的視力，採取保守療法。如果腫瘤生長迅速，視力喪失已不可逆轉，或腫瘤較大，已經喪失視力者，一般需摘除患眼。當患眼是患者惟一有視力的眼，對側眼視力差時，在不改變生命預後的前提下，儘可能避免摘除眼球，以挽救有用的視力。
（2）腫瘤大小及部位直徑<10毫米、厚度<3毫米的較小的脈絡膜黑色素瘤，通過超音波、眼底照相等檢查，生長並不活躍者，應進行定期觀察。直徑10～15毫米、厚度3～5毫米中等大小的腫瘤，可選擇定期觀察，放射治療，局部切除或眼球摘除。直徑超過15毫米、厚度5～10毫米的較大的腫瘤，可以選擇放射治療，局部切除或眼球摘除。對於厚度超過10毫米的大腫瘤，最安全的措施是眼球摘除。近赤道部生長活躍的小的或中等大的黑色素瘤，可以採取放射治療或局部切除術；而同樣大小的腫瘤如位於後極部，通常採用放射治療。視盤附近的黑色素瘤可以放療，但包繞視神經的腫瘤應行眼球摘除術。
（3）腫瘤的生長特徵脈絡膜黑色素瘤大多數呈結節狀，腫瘤的基底直徑比厚度大2倍左右，可選擇局部切除或放射治療。瀰漫性生長的黑色素瘤其基底直徑比厚度大許多倍，甚至呈環繞眼球生長，致葡萄膜普遍增厚，容易發生廣泛性視網膜脫離、視神經浸潤及眼外蔓延，保守治療效果差，最好選擇眼球摘除術。鞏膜外輕度蔓延且有完整包膜者亦不是放療或局部切除的禁忌證。對於鞏膜外大範圍的蔓延、邊界不清者宜眼球摘除，大塊的眶內轉移宜選擇眶內容摘除術。
（4）患者全身狀況全身狀況好的，瘤體較大且視力已經喪失者，宜選擇眼球摘除術。有嚴重全身病患者宜採取保守治療。已經發生全身轉移的患者亦不強調眼球摘除。對於心理素質較好者，即使是中等大小的腫瘤，亦可選擇放療或局部切除術，對於恐懼或憂慮症患者，即使是小的腫瘤亦常採取眼球摘除術。
2.定期觀察
對於部分生長緩慢的脈絡膜惡性黑色素瘤或疑為惡性者，暫不採取其他治療方法而定期觀察是合適的。
初診患者的較小的脈絡膜黑色素瘤表現為靜止狀態，通過眼底照相及超音波檢查未發現其生長者；大部分靜止狀態的中等大的脈絡膜黑色素瘤；表現出緩慢生長跡象的大部分小的或中等的腫瘤；高齡患者或患有全身疾患者；患者惟一有視力的眼所患的小的或中等大的緩慢生長的脈絡膜黑色素瘤均可定期隨訪，每3～4個月檢查1次，包括螢光素眼底血管造影（FFA）、眼底照相、超音波、視野、視力等眼部檢查及全身體檢，注意腫瘤大小、厚度、色素多少及分布，有無視網膜脫離等。如無變化每半年複查1次，隨訪中發現腫瘤生長者應採取其他治療措施。對於視盤及黃斑區附近的腫瘤，更應密切觀察。對於初診時疑為脈絡膜黑色素瘤者也應密切隨訪觀察4～6個月，如病情無變化改為6個月～1年隨訪1次。臨床上亦發現少數小的腫瘤，其厚度不超過2毫米，而在短期內迅速生長和轉移者，對於這些生長迅速者不能長期觀察，宜早做眼球摘除術。
3.光凝治療
雷射光凝適用於高度≤5D、範圍≤30º、表面無視網膜脫離的脈絡膜惡性黑色素瘤，腫瘤部位必須易被光凝包繞，腫瘤不鄰近視盤或視網膜中央血管之內，屈光間質清晰，瞳孔能充分散大，患者同意的情況下可光凝治療。對於局部切除術中，腫瘤周圍的組織切除不夠充分，可能遺留的殘餘腫瘤，或術後復發的小腫瘤亦可採取光凝治療。
光凝方法採用“先包圍後殲滅法”，在腫瘤外圍正常組織作2排完整光凝包圍，雷射參數為：功率500毫瓦，光斑大小500微米，時間0.5秒，以強濃白色光斑為宜，5周后可在色素瘢痕處重複光凝1～2次，以確實阻斷其血液供應，而後再光凝腫瘤本身。光凝後需長期密切隨訪觀察，每3個月檢查1次，至少2～10年，有光凝8年後復發者。隨訪檢查包括眼底照相、超音波、視力、視野、螢光素眼底血管造影檢查等。如治療成功者，腫瘤區域無血管，無螢光滲漏。
4.經瞳孔溫熱治療（TTT）
溫熱治療（themotherapy，TT）一直被用於治療全身性癌症，如皮膚黑色素瘤、乳腺癌等。1996年Shields採用經瞳孔溫熱治療脈絡膜黑色素瘤，14個月隨訪顯示，正確地套用溫熱治療可以使94%、厚度<4.0毫米的脈絡膜黑色素瘤得到控制，對於中度大和大的腫瘤，溫熱治療聯合鞏膜表面敷貼放療，86%的患者腫瘤完全變平。
5.光動力學治療
眼部腫瘤的光動力學治療是光敏劑在較低能量、特定波長的光激發下通過光化學反應（非熱效應）造成血管的阻塞，使得腫瘤組織缺血缺氧，間接破壞腫瘤細胞。光敏劑與生長較快的組織如腫瘤、胚胎、新生血管組織等具有較強的親和力，可在腫瘤組織形成高濃度的聚集。目前國內外光化學療法主要套用於表淺的腫瘤，如膀胱癌、支氣管肺癌、消化道腫瘤、女性生殖器腫瘤及皮膚、皮下組織腫瘤，被證實有效。近年來國內外在光敏劑研究方面有了重大進展，新一代光敏劑克服了代謝慢的缺點，避光時間大大縮短為1～2天，雷射以紅光為主。國外維替泊芬（Verteporfin）用於脈絡膜新生血管膜已通過FDA批准用於臨床。國內卟啉甲醚用於膀胱癌、血紅斑痣等已取得較好成績。選用進口、國產光敏劑進行較小、部位近黃斑區的脈絡膜黑色素瘤進行治療有望獲得進展。
6.眼球摘除術
患眼眼球摘除是治療葡萄膜黑色素瘤的傳統方法。但20世紀70年代末及80年代初，許多學者發現眼球摘除治療後2年患者病死率比定期觀察的患者高，並分析了眼球摘除手術可能促使腫瘤轉移，提高病死率。由於局部切除及放射治療等保守療法的改進，既可保留眼球保存部分視力，亦不改變生命預後。多數較小的腫瘤通過觀察，發現其生長及轉移的傾向性很小。由於以上原因，目前歐美國家已不再把眼球摘除作為治療脈絡膜黑色素瘤的首選方法。
7.放射治療
Stallard用鐳針以及相繼發展的鈷（Co）、碘（I）、釕（Ru）、銥（Ir）、金（Au）、鈀（Pa）等敷貼放療，利用放射線損傷腫瘤細胞的DNA來破壞腫瘤細胞，損傷腫瘤血管使腫瘤組織發生缺血壞死。目前用於治療脈絡膜黑色素瘤的放射療法包括鞏膜表面敷貼放療、電荷粒子束放療、伽瑪刀治療。經過幾十年的臨床觀察，放射治療已取得令人鼓舞的效果，在不少國家已成為治療脈絡膜黑色素瘤的最主要治療方法之一。
8.局部切除
自1914年Raubitschek首先提出手術治療葡萄膜惡性黑色素瘤以來，僅有少數報導採取局部腫瘤切除以替代傳統的眼球摘除術。1961年Stallard提出對獨眼葡萄膜惡性黑色素瘤如放療失敗時可採用局部手術切除，以保留患眼，挽救視力。
9.免疫療法
本病與免疫有關，可用特異性黑色素瘤轉移因子、基因工程黑色素瘤單克隆抗體及其生物飛彈，細胞因子（rIL-2、rIFN、rTFN等）、TIL、LAK細胞等進行攻擊；也可通過提高機體的免疫力使腫瘤局限，甚至消失。其他免疫增強劑，如卡介苗、短小棒狀桿菌，酵母多糖、茯苓、豬苓、靈芝多糖、左旋咪唑等都有增強免疫作用。
