《缺氧微環境中IL-11促進乳腺癌轉移的機制研究》是依託天津醫科大學，由任麗擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：缺氧微環境中IL-11促進乳腺癌轉移的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：任麗
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
前期研究發現，IL-11與乳腺癌骨轉移患者的病情進展呈正相關，其高表達提示乳腺癌患者預後不良。在缺氧條件下，乳腺癌細胞分泌IL-11顯著性增多，推測乳腺癌細胞在缺氧微環境中可能通過分泌IL-11而促進其侵襲和轉移。目前，IL-11在乳腺癌進展和轉移中的作用和轉錄調控機制尚無報導，推測其可能存在與基質細胞相同的轉錄調控機制。本研究通過體內試驗和體外試驗證實IL-11與乳腺癌侵襲、轉移及增殖等惡性生物學行為機制的關係，探討IL-11在乳腺癌缺氧微環境中表達的分子機制和轉錄調控信號通路，明確低氧誘導因子HIF1結合轉錄因子HRE和AP1對IL-11表達量的轉錄調節作用。研究結果有助於豐富乳腺癌的侵襲和轉移機制，且所涉及的信號調控通路可以作為潛在的抗乳腺癌轉移的治療靶點。
結題摘要
細胞因子是連線腫瘤微環境與腫瘤細胞的橋樑，是腫瘤發生髮展的關鍵因子，也是腫瘤治療的潛在靶點。在本項目的資助下，課題組發現 1. IL-11在乳腺癌缺氧環境中高表達並促進其進展。我們發現乳腺癌細胞系在缺氧條件下IL-11的表達水平明顯高於常氧條件，並且呈時間依賴性，在乳腺癌組織中，IL-11與缺氧標誌物CA-IX、 HIF-1α的表達顯著相關。同時敲低HIF-1α後可逆轉缺氧誘導IL-11的表達，同時當過表達HIF-1α後，可顯著提高IL-11的水平。敲低IL-11可抑制乳腺癌細胞錨地非依賴性生長能力並增強細胞的粘附能力，表明IL-11 可增強乳腺癌細胞的惡性能力。在乳腺癌患者中，患者惡性程度越高，血清中IL-11水平越高。總之，缺氧通過HIF-1α誘導乳腺癌細胞IL-11的表達，升高的IL-11可增強乳腺癌細胞的惡性能力。 2. IL-11的上調可促進腫瘤進展並與非小細胞肺癌的不良預後相關。我們觀察到，與正常組織樣品相比，NSCLC樣本中IL-11上調，並且提示預後不良。體外和體內模型的數據表明IL-11促進細胞增殖和腫瘤發生。IL-11也增強了細胞的遷移和侵襲能力。IL-11孵育後也觀察到EMT。此外，IL-11可以激活AKT和STAT3。另外，缺氧可以誘導NSCLC細胞中的IL-11表達。去鐵胺（DFX）或二甲基草醯甘氨酸（DMOG）誘導HIF1α上調，並增強了NSCLC細胞中的IL-11表達。我們的研究結果表明，IL-11是非小細胞肺癌的癌基因，闡明其作用機制可能為非小細胞肺癌的治療提供理論基礎。 3. 缺氧誘導的CCL28促進肝癌中調節性T細胞的招募和腫瘤的生長。腫瘤細胞可改變微環境以克服生長劣勢，並在腫瘤發生和轉移過程中逃避免疫監視。我們發現缺氧性肝細胞癌（HCC）細胞能夠募集調節性T細胞（Tregs）並表達更多趨化因子（C-C基序）配體28（CCL28）。CCL28的敲除會抑制Treg的募集。此外，CCL28的過度表達促進了體內的腫瘤生長和Treg浸潤。同時我們還觀察到血管生成和VEGF表達的增強。另外，HIF1α的抑制可逆轉缺氧所誘導的CCL28上調。綜上所述，我們的研究結果表明，在缺氧條件下HCC通過上調CCL28的表達來募集Treg以促進血管生成。這些發現表明在HCC生長過程中Tregs與缺氧之間的聯繫，並可能為HCC的治療提供新的潛在治療靶點。
