基本介紹
- 中文名：硝基咪唑類
- 外文名：Nitroimidazoles
- 用途：抗菌藥物、抗腫瘤藥物
- 結構：硝基咪唑環
- 領域：醫藥
- 副作用：致突變性和潛在的致癌性
定義,作用,抗菌作用,抗結核作用,抗腫瘤作用,抗病毒作用,抗原蟲作用,副作用,檢測方法,
定義
硝基咪唑類有機化合物是一類具有5一硝基咪唑環結構的藥物。主要品種有包括甲硝唑(MNZ)、二甲硝咪唑(DMZ)、異丙硝唑(IPZ)、塞可硝唑(SCZ)、奧硝唑(ONZ)、替硝唑(TNZ)和洛硝噠唑(RNZ)等。
硝基咪唑類藥物具有抗原蟲和抗菌活性，同時也具有很強的抗厭氧菌作用。藥物進入易感的微生物細胞後,在無氧或少氧環境和較低的氧化還原電位下，其硝基易被電子傳遞蛋白還原成具有細胞毒作用的氨基，抑制細胞DNA的合成，並使已合成的DNA降價，破壞DNA的雙螺旋結構或阻斷其轉錄複製，從而使細胞死亡，發揮其迅速殺滅厭氧菌、有效控制感染的作用。MNZ除抗滴蟲及阿米巴原蟲外，還對脆弱擬桿菌、黑色素擬桿菌梭狀桿菌屬、產氣莢膜梭狀芽抱桿菌等有良好抗菌作用；MNZ內服吸收迅速，生物利用度為60%一100%，在1一2h內達到峰濃度，在血中僅少量與血漿蛋白結合，消除半衰期為4.5h。DMZ不僅能抗大腸弧菌、多型性桿菌、鏈球菌、葡萄球菌和密螺旋體，且能抗組織滴蟲、纖毛蟲、阿米巴原蟲等。添加本品於飼料中，可預防螺旋體引起的豬下痢，亦可用於防治禽類的組織滴蟲病及六鞭蟲病,此外還有增重作用。
作用
抗菌作用
甲硝唑(Metronidazole)、替硝唑(Tinidazole)、奧硝唑(Omidazole)分別是用於臨床的第一、二、三代抗厭氧菌藥物。1978年WHO確定甲硝唑為基本及首選的抗厭氧菌感染用藥。其後，一系列衍生藥物不斷開發出來，例如，82年替硝唑在瑞士上市，2001年奧硝唑始在我國廣泛用於抗厭氧菌的感染，1976年塞克硝唑首先在墨西哥上市，雖未在我國廣泛套用，但己有單位在研製開發各種劑型的塞克硝唑肺部、胸腹部、幽門螺旋桿菌引起的消化道、婦科、骨髓、關節等外科、中樞神經系統、口腔科等厭氧菌感染。
硝基咪唑類藥物作為藥物前體,在細胞內需被激活而有效。其抗菌作用機制是細菌的細胞胞漿中的硝基還原酶，使被動擴散而進入的藥物，獲得較低的氧化還原電位，稍基被還原成經胺衍生物後再與DNA作用，引起細菌DNA螺旋鏈損傷、斷裂、解旋，進而導致細菌死亡。
抗結核作用
結核病(tuberculosis，TB)是僅次於愛滋病(AIDS)的第二大致死疾病，由結核分枝桿菌(Mycoba.cterium tuberculosis，MTB)的感染性而引起。許多4-硝基咪唑類化合物，對結核分枝桿菌等有很好的體內外抗菌活性，具有結核病治療藥物的開發前景。其中的CGI-17341雖然對多耐藥結核病(MDR-TB)有非常高的活性，但有高的基因突變性。因而對CGI-17341結構進行修飾得到候選藥物PA-824和OPC-67683。PA-824為硝基咪唑並比喃類系列藥物中最有前景的化合物，試驗表明，PA-824對結核分枝桿菌、多耐藥結核桿菌、敏感結核分枝桿菌和耐利福平的結核分枝桿菌菌株體外抗菌活性高，與當前的結核病藥物沒有交叉耐藥性；同時PA-824不只對結核分枝桿菌有活性，對複製期與非複製期結核分枝桿菌均有活性，有可能用於治療潛伏性結核感染，而影響其開發的主要原因在於其仍有一定的突變性。與PA-824不同，由日本Otsuka製藥公司研發的OPC-67683，屬於5硝基二氫咪唑並惡唑類衍生物，對堪薩斯分枝桿菌有活性，體外抗結核分枝桿菌活性也很高，與一線結核病藥物無交叉耐藥，很可能存在新的作用機制，對治療多耐藥結核病縮短療程有利。總之，OPC-67683比PA-824具有更高的抗結核分枝桿菌活性，其突變性也比較低。
抗腫瘤作用
2(4、5)-硝基咪唑類藥物在抗腫瘤方面的作用主要用於放射增敏劑。用於臨床研究的第一個放射增敏劑是2-硝基咪唑類藥物米索硝唑，阻礙其套用的主要原因是其具有較大的神經毒性。與米索硝唑的放射增敏活性相當的的依他硝唑，其結構中含醯胺鍵，比米索硝挫的神經毒性低3-4倍。因其具有口服利用率低等缺點,在III期臨床隨機試驗中被淘汰。由此可見，降低其神經毒性的途徑之一是在硝基咪唑類化合物的1位N原子上引入醯胺基團。
抗病毒作用
HIV-1型病毒是愛滋病的病原體，輔助T細胞(CD4)免疫系統是該病毒的主要攻擊目標，同時巨噬細胞和單核細胞系統也是靶細胞。雖然目前尚未開發出來徹底根治HIV-1/AIDS的藥物，但抗HIV-1藥物研究在持續展。因HIV-1的易變異性引發的耐藥現象，限制了像伊法韋恩、奈韋拉平、地拉夫定這些藥物在抗HIV-1感染的套用。因此對現有的抗逆轉錄藥物進行改進和結構修飾，克服其副作用和耐藥性的研究在不斷的進行中。Silvestri R課題組早在2000年設計合成出非核苷類反轉錄酶抑制劑(NNRTIs)新一族-硝基咪唑類非核苷類抗逆轉錄藥DAMNIs 等一系列新化合物。
抗原蟲作用
50年代5-硝基咪唑類藥物的抗原蟲作用與抗菌活性首先同時被認識，甲硝唑即為第一個合成的有臨床套用價值的此類藥物。這類藥物具有抗多種厭氧的革蘭陽性和革蘭陰性細菌和原蟲的活性，特別是溶組織內阿米巴、蘭氏賈第鞭毛蟲和陰道毛滴蟲。硝基咪唑類抗原蟲藥物,在厭氧環境中其確基要被還原成毒性自由基(或氨基)才具有抗厭氧菌活性，對需氧菌或兼性需氧菌無抗菌活性，但對陰道毛滴蟲和阿米巴大滋養體卻能直接殺滅。體外實驗表明,當甲硝挫濃度為1-2μg/mL時，6-20小時內溶組織內阿米巴蟲的形態就會改變，72小時內可全部被殺滅。硝基咪唑類抗原蟲藥物通過阻止原蟲的氧化還原反應及原蟲的DNA合成，使原蟲的氮鏈被破壞，蟲體死亡
除甲硝唑和替硝唑外，目前已上市的硝基咪唑抗原蟲藥還有抗滴蟲藥物班硝唑和米索硝唑。
副作用
硝基咪哇類藥物具有致突變性和潛在的致癌性,被許多國家列為違禁藥物。在歐盟，RNZ、DMZ和MNZ分別在1993年、1995年和1998年被禁止用於食用動物，2002年美國食品與藥物管理局(FDA)公布了禁止在進口動物源性食品中使用的11種藥物，其中包括DMZ及其他硝基咪唑類藥物。我國農業部和國家藥品監督管理局第227號公告規定MNZ、DMZ及其鹽、酉旨及製劑不準以促進動物生長為目的在所有食品動物飼養過程中使用。
檢測方法
Gaugain等建立了檢測豬和禽組織中RNZ、DMZ和HMMNI(羥基地美硝唑)殘留檢測的HPTLC法。Wang等建立了禽肉中DMZ、RNZ和MNZ多殘留檢測的GC一NPD法(氮磷檢測器)。DMZ和MNZ的檢測限為0.2μg/kg，RNZ為0.5μg/kg，3種藥物的回收率分別為85%、90%和80%，變異係數小於14.3%。Polzer等建立了火雞和豬組織中4種硝基咪唑類藥物及它們的羥基代謝物的GC一NCI一MS法。Morris等報導了用GC一MS一MID檢測豬飼料中DMZ和IPZ,檢測限達不到0.2μg/kg。艾霞等用HPLC檢測了MNZ在雞蛋、牛奶及魚的肌肉和皮膚中殘留，回收率為在65%和82%之間，變異係數<12%。Hurtaud一Pessel等建立了硝基咪唑類藥物在雞肌肉組織中殘留檢測的LC一MS法，添加濃度為5μg/kg時，回收率為73一97%，變異係數小於26%。Cannavan等建立了禽組織和蛋中DMZ檢測的高效液相色譜熱噴霧質譜法，檢測限為5μg/kg，回收率大於80%。
酶聯免疫吸附法(ELlSA)Huet等建立了雞肉和雞蛋中DMZ、MNZ、RNZ、HMMNI和IPZ(異丙硝唑)的ELISA法，DMZ在蛋和雞肉中的檢測限分別為1μg/kg和2μg/kg，MNZ的檢測限小於l0ug/kg，RNZ和HMMNI均小於20ug/kg，而IPZ小於40ug/kg。
