阿地白介素

阿地白介素主要成份為重組人白細胞介素，為多肽類免疫增強劑。能夠誘導干擾素和多種細胞因子的分泌。臨床用於腫瘤輔助治療和癌性胸、腹水的治療。

基本介紹

• 藥品名稱：阿地白介素
• 別名：阿地流津、白介素-2
• 外文名：Proleukin 、Aldesleukin
• 藥品類型：其它抗腫瘤藥

基本信息

中文別名：阿地白介素、阿地流津、白介素-2、重組人白介素-2 、普留淨

英文名稱: HUMAN IL-2

英文同義詞: HUMAN ALDESLEUKIN;HIL-2;IL-2 HUMAN, NATURAL;IL-2, HUMAN;IL-2;HUMAN T-CELL GROWTH FACTOR;HUMAN TCGF;HUMAN IL-2；Proleukin 、Aldesleukin

CAS號: 110942-02-4

儲存條件 −70°C

安全信息

危險品標誌 B,Xi

危險類別碼 36

安全說明 23-24/25-26

WGK Germany 3

RTECS號 NM9741332

注射用阿地白介素說明

藥理毒理

本藥是一種糖蛋白，通常是由T淋巴細胞產生，是抗原誘導的T淋巴細胞增殖時的第二信使。天然的與重組基因工程製取的阿地白細胞介素，其生物作用相同，是一種免疫增強藥，通過作用於白細胞介素-2受體而發揮作用。

本藥的主要作用為：促進T淋巴細胞的增殖與分化；維護人體依賴的白細胞介素-2細胞系的長期增殖，加強激活的淋巴誘導及增強依賴白細胞介素-2而獲得對自身腫瘤具有細胞毒樣活力的殺傷細胞(淋巴因子激活的殺傷細胞，簡稱LAK細胞)。

細胞(NK細胞)的功能；誘導及增強殺傷性T細胞、單核細胞、巨噬細胞的活力；增強B淋巴細胞的增殖及抗體分泌；誘導細胞因子的分泌，促進成纖維細胞、內皮細胞的生長，促進膠原蛋白的合成，促進結締組織的形成。

藥代動力學

本藥靜脈注射後的血清濃度和劑量呈正比，並呈雙指數衰減。本藥肌內和皮下注射後的血藥峰濃度是靜脈注射的1/10，達峰時間為2-6小時，肌內注射的生物利用度為34%。如24小時持續靜脈滴注300萬U本藥後，血藥濃度可達100pmol/L。

主要分布於肺、肝、腎、脾，其分布半衰期為12.9分鐘。主要代謝器官為腎臟，腎組織中的組織蛋白酶D可分解本藥，使其在血中快速除，清除半衰期為85分鐘，清除率約120ml/min。

適應症

1. 用於腎細胞癌、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤。
2. 聯合用於免疫缺陷病(SCID)以增強免疫功能。
3. 用於中毒性休克、燒傷後感染。
4. 用於慢性活動性B型肝炎病毒感染、C型肝炎病毒感染及慢性活動性EB(Epstein-Barr)病毒感染等。
5. 用於癌性胸、腹腔積液的控制。
6. 用於輔助治療由耐藥結核菌株引起的難治性肺結核。

禁忌症

禁用於孕期及哺乳婦女，嚴重心臟病、嚴重的感染、缺氧症、主要器官功能障礙，中樞神經系統轉移瘤或癲癇症及自體免疫病患者。

對該品或該品製劑中任何組分發生過敏者、肺功能試驗嚴重異常者、同種器官移植者禁用。

早期治療使用該品曾發生不良反應者，如持續室性心動過速（>5次），心律紊亂不能控制或對處理無效，兼有FCG變化的反覆胸痛、心絞痛或心肌梗塞，心包填塞，腎功能障礙需透析72h以上者；昏迷或毒性精神病持續48h以上者；反覆發作或難以控制的癲癇者；腸缺血/穿孔，胃腸道出血需手術者禁用。

以下患者慎用：老年人，腎或肝功能不良者，毛細血管滲漏綜合徵者，嚴重貧血、白細胞或血小板減少者。

規格

注射用阿地白細胞介素 (1)5萬U。(2)10萬U。(3)20萬U。(4)50萬U。(5)100萬U。(6)200萬U。

用法用量

成人常規劑量

·靜脈滴注

1. 腫瘤：一次10萬-20萬U/m2，用500ml生理鹽水稀釋後給藥，靜脈滴注2-3小時，一日1次，4-6周為一療程。
2. 乙型、C型肝炎：一次2.5萬-5萬U，用100-250ml生理鹽水溶解後給藥，一日1次，一周注射5日，3周為一療程。
3. 腫瘤局部給藥 20萬U/m2，用5-10ml生理鹽水稀釋，分多點注射到瘤內或瘤體周圍，一周連用4次，2-4周為一療程。

·皮下注射

1. 結核：一次20萬U，一日1次，第1、3月分別連續使用30日。在結核治療的強化期，與抗結核藥聯合使用。
2. 腫瘤：一次50萬-100萬U/m2，2ml滅菌生理鹽水溶解，一周2-3次，6周為一療程。
3. ·胸膜腔內給藥 抽盡胸水後注射，一次20萬-50萬U，一周1-2次，2-4周為一個療程。或一次20萬U，一日1次，4-6周LAK或TIL聯合使用)。
4. ·腹膜腔內給藥 抽盡腹水後注射，其它同胸膜腔內給藥。
5. ·動脈給藥 一次40萬-100萬U，用100-250ml生理鹽水稀釋後給藥，兩周1次，6周為一療程。

不良反應

1. 呼吸系統 本藥可致間質性肺水腫、呼吸性鹼中毒，偶可引起胸腔積液。
2. 消化系統 大部分患者用藥後出現噁心、嘔吐、腹瀉，部分病人出現黃疸、氨基轉移酶升高等，尚可有結腸局部壞死或穿孔，停可恢復。
3. 神經系統 用藥後可發生行為變化、認知障礙。
4. 心血管系統 用藥後可出現低血壓、心動過速、心律失常等症狀，並可出現微血管滲漏，致血清外漏，表現為低血壓時性腎功能不全等。
5. 血液系統 本藥靜脈注射後可出現中性粒細胞計數升高，淋巴及單核細胞計數下降，部分患者有紅細胞下降，33%的患者可有凝血功障礙。
6. 泌尿系統 用藥後可發生少尿、水鈉瀦留、氮質血症。對60歲以上的病人以及腎切除的病人，更易出現急性腎衰竭。
7. 內分泌系統 用藥後可出現內分泌功能紊亂。
8. 其它 使用本藥後可有血鈣、血磷下降。肌肉酸痛常見，少數病人有皮疹，注射局部紅腫等。大劑量使用本藥及免疫淋巴胞治療的患者可能出現維生素C缺乏，並常有發熱、寒戰等反應。

注意事項

1. 禁忌症 (1)對本藥有過敏史者。(2)癲癇、高熱、嚴重心臟病、低血壓者，嚴重心腎功能不全者，肺功能異常或進行(3)重組人白細胞介素-2既往用藥史中出現過與之相關的毒性反應：①持續性室性心動過速。②未控制的心律失常。③改變、心絞痛或心肌梗死。④心壓塞。⑤腎衰竭需透析大於72小時。⑥昏迷或中毒性精神病大於48小時。⑦頑固性或難局部缺血或穿孔。⑨消化道出血需外科手術。
2. 慎用 (1)患有心臟或肺部疾病者。(2)孕婦。(3)哺乳婦女。
3. 藥物對兒童的影響 18歲以下兒童用藥的安全性和藥效尚未得到確證。
4. 藥物對老人的影響 本藥在老年患者與年輕患者中發生的情況是相同的。
5. 藥物對妊娠的影響 本藥對妊娠婦女缺乏足夠充分的對照研究資料，孕婦使用應權衡利弊。
6. 藥物對哺乳的影響 本藥是否分泌於人乳中尚不清楚。由於本藥對乳兒有潛在的不良反應，所以決定中止哺乳還是中止用於藥物對母親的重要性。
7. 用藥前後及用藥時應當檢查或監測 在用藥期間應定期作胸部X線檢查和肝、腎功能檢查。

藥物相互作用

·藥物-藥物相互作用

1. 當β-受體阻斷劑及其它抗高血壓藥與本藥一起使用時可能引起低血壓。
2. 本藥與吲哚美辛(即消炎痛)同用，可導致更嚴重的體重增加、少尿和氮質血症。
3. 當用α-干擾素及本藥並行給藥治療後，觀察到患者有惡化或引發一些自身免疫性和炎症性病症，包括月牙型IgA血管球性症肌無力、炎症性關節炎、甲狀腺炎、大皰性類天皰瘡。
4. 由於使用本藥而引起的肝、腎功能下降，會延緩並用藥物清除，從而增加這些藥物的不良反應的危險性。
5. 本藥若與對腎臟有危害性的藥物(如氨基葡糖苷、鎮痛消炎藥)，對骨髓有毒性的藥物(如細胞毒素的化學療法)，對心如阿黴素)或肝毒性藥物(如氨甲蝶呤、天冬醯胺酶)並行給藥時，會增強對這些器官系統的毒性作用。
6. 已報導當本藥連續的高劑量結合抗腫瘤劑對患者合併給藥時，會引發過敏反應，尤其是甲氮咪胺、順鉑以及α-干擾素等抗些反應包括紅斑、瘙癢症以及低血壓，而且這些反應發生在化學治療的數小時之內。某些患者在遇到這些情況時，需要治與α-干擾素給患者合併給藥治療後，會增加心肌受損，包括心肌梗死、心肌炎、心室運動功能減退以及嚴重的橫紋肌瘤的病症。
7. 本藥會影響中樞神經系統功能。因此，本藥與精神藥物(如麻醉藥、止痛劑、止吐藥、鎮靜劑、安定藥)一同用藥治療相互作用。
8. 儘管糖皮質素顯示能夠減輕本藥引起的不良反應，包括發熱、腎功能不全、高膽紅素血症、呼吸困難，皮膚瘙癢及呼吸困類藥物與本藥一同給藥治療會減弱本藥的抗腫瘤效力，因此必須避免。
9. 對乙醯氨基酚可緩解本藥引起的全身症狀，但可能會加重病人的腎功能障礙。
10. 本藥5%葡萄糖注射液與2%的人血白蛋白合用，能降低本藥的毒性並保持其活性。
11. 有報導布洛芬能降低本藥的毒性，特別是能緩解本藥所致的發熱、寒戰、肌痛、噁心和嘔吐。

白介素2 的作用介紹（IL-2)

1． IL-2對T細胞的作用 IL-2是T細胞生長因子，能使T細胞在試管內長期存活，刺激T細胞進入細胞分裂周期。IL-2能增強T細胞的殺傷活性，在體外它與IL-4、IL-5和IL-6一起共同誘導細胞毒性T細胞（Tc）的產生，並使其活性大大增強，延長其生長期；在體內IL-2也能增強抗原誘導的TC活性，甚至可以輔助抗原和半抗原直接在祼鼠體內誘導產生TC&not；。

由IL-2誘導產生的TC輸入體內後可產生明顯抗腫瘤作用，但TC在體內不易存活，如同時再輸入少量IL-2，則可明顯延長Tc在體內的存活時間，並增強其抗腫瘤效果。IL-2並可誘導T細胞分泌IFN-γ，TNF,CSF等細胞因子。

2．IL-2對NK細胞的作用 IL-2可促進NK細胞的增殖，維持NK細胞長期生長。腫瘤病人經IL-2治療後，血中NK細胞數量明顯增加。IL-2在體內、外都能增強NK細胞活性。在體外，IL-2於短時間內就可使NK細胞活性增強。腫瘤病人經IL-2治療後NK細胞活性變明顯增強，且有累積效應，即隨著IL-2劑量的增加和療程的延長，NK細胞活性亦因之不斷增強，IL-2並能矯正NK細胞活性低下狀態，使之恢復正常或超過正常。白血病病人外周血單核細胞（PBMC，其中10%是NK細胞），經IL-2培養後具明顯的細胞毒作用，以此輸回給病人治療白血病。IL-2還能促進NK細胞分泌IFN-γ，增加其表達IL-2R+亞基等。

3．IL-2對LAK、TIL細胞的作用 IL-2可促進LAK,TIL細胞的體外存活、擴增及活化LAM（即淋巴因子激活的殺傷細胞lymphokine activated killer cells）。LAK是淋巴細胞與IL-2接觸後產生的一種具有高效抗腫瘤效應的殺傷細胞，只有在IL-2的存在下LAK才能產生，亦只有在IL-2存在下，LAK才能發揮其效果。實驗證明，淋巴細胞經IL-2培育後所得LAK細胞的活力，比不加IL-2培育的強100~1000倍，而且LAK只識別腫瘤抗原，對宿主正常細胞沒有影響。LAK與IL-2合用，對原發性及轉移性腫瘤，均有明顯抗腫瘤作用。

LAK與IL-2合用治療腫瘤雖取得了臨床效果，但在製備LAK時須抽取病大量周圍血單個核細胞，須多次回輸並伴用大劑量IL-2，價格昂貴且毒副作用大，於是人們極力尋找一種抗腫瘤效果好、毒副作用小的方法於1986年從實體瘤組織中分離到腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL），在體外經IL-2激活可大量擴增，並對腫瘤細胞具高度殺傷作用，其體外殺傷腫瘤的效果比LAK強50~100倍，並僅須伴用少量IL-2就可發揮明顯抗腫瘤效果，毒副作用小。

4．IL-2對B細胞的作用

IL-2可促進B細胞表達IL-2R，促使B胞增殖和產生免疫球蛋白，並刺激巨噬細胞，提高其吞噬能力。近年發現，重組IL-2可刺激某些中樞神經細胞的生長和成熟，並作用於嗎啡肽受體，產生鎮痛作用。有關白細胞介素一2 (IL-2）的調節免疫作用。

5．IL-2對腫瘤細胞的作用 IL-2的抗腫瘤作用除與LAK,TIL有關外，還與其誘導NO的產生有關。實驗發現對LAK無效的Meth A小鼠皮膚癌，用IL-2治療可見存活期延長，且小鼠尿中NO2¬¬¬-含量較對照組高8倍；如同時套用NO誘導抑制劑L-NMMA，使尿中NO含量下降60%，同時使IL-2組的存活期大大縮短，提示IL-2誘導NO合成，是其抗腫瘤作用機制之一。