《異位表達的VEGFR-1促進肝癌細胞侵襲轉移的分子機制》是依託山東大學，由秦成勇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：異位表達的VEGFR-1促進肝癌細胞侵襲轉移的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：秦成勇
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
上皮源性腫瘤細胞存在異位表達的功能性VEGFR-1，與其配體活化後，提供持續刺激信號，調控相關蛋白表達，直接增強並維持腫瘤細胞侵襲轉移能力，形成不同於促血管生成活性的新的促腫瘤侵襲機制。申請人前期研究中證實肝癌細胞中表達VEGFR-1，而肝細胞中卻無明顯表達；VEGFR-1的表達水平與細胞侵襲力、肝癌早期復發及不良預後均呈正相關；外源性激活VEGFR-1顯著增強細胞侵襲力，提示其生物學功能直接參與肝癌侵襲轉移。進一步機制研究顯示在VEGFR-1促進肝癌細胞侵襲中，Snail表達顯著上調，提示Snail通路參與調控此過程。本課題擬在此基礎上，從臨床標本、細胞模型、動物模型三個方面揭示異位功能性VEGFR-1促進肝癌侵襲轉移的分子機制，同時篩選驗證Snail相關通路信號轉導途徑及其作用。既能夠拓寬血管內皮生長因子家族在侵襲轉移中作用的認識，還為有效的靶向阻斷治療提供實驗探索。
結題摘要
肝癌是世界上常見的腫瘤，也是導致腫瘤相關性死亡人數最多的腫瘤之一。B肝病毒的感染、酗酒等都是肝癌的重要誘因。多種因素在肝癌的發生、演變與進展過程中發揮作用。腫瘤的復發的一個重要的來源是血液中存在的循環腫瘤細胞（CTC）以及與血液中的其他細胞所形成的循環腫瘤栓子（CTM）。正常肝臟細胞在脫離了細胞外基質的情況下，由於細胞表面相關受體與基質之間發生失聯，導致細胞自發發生凋亡。這種現象稱為失巢凋亡（anoikis）。而肝癌細胞在脫離了基質之後發生轉移的過程中，不僅獲得了抵抗失巢凋亡的能力，並且變得更加難以被化療藥物殺死。較原發部位腫瘤相比，存在於血液中的腫瘤細胞侵襲力更強、細胞增殖更快。所以針對CTC與CTM的治療在將來是徹底治癒肝癌、阻止癌細胞繼發轉移的關鍵所在。目前，針對CTC與CTM獲得這些能力從而實現更容易地進行遠處轉移，以及耐藥性的產生機制研究仍缺乏研究。VEGFR家族作為促進血管生成的強力因素，在腫瘤的發生過程中起到的作用已經被廣泛研究。通過對抗VEGFR活性的藥物如索拉菲尼等，阻斷腫瘤新生血管的生成，對於延緩與阻斷腫瘤的進展，發揮了很重要的作用。然而， VEGFR1在肝癌細胞中表達較正常的肝細胞有明顯的提升，由於CTC與CTM在實現血行轉移等遠發轉移的過程中，沒有明顯的血管生成現象，這提示不僅僅是血管生成機制，VEGFR1還可能存在直接促進腫瘤細胞發生演變與轉移的相關機制，而這種機制在腫瘤非依賴血管性侵襲與轉移中可能發揮重要作用。Ras-MAPK通路是參與調節細胞增殖、分裂與分化，調節細胞周期的進程的重要機制。在使用索拉菲尼等抗VEGFR藥物治療後，腫瘤細胞中MAPK的含量也出現明顯降低，提示ras-MAPK通路可能受到以VEGFR1為代表的酪氨酸激酶受體（RTKs）的調節。ras-MAPK還作為一個重要的因素直接參與到DNA複製、腫瘤EMT以及細胞凋亡，提示ras-MAPK可能在腫瘤的轉移過程中起到了核心作用。研究VEGFR1介導的MAPK通路在失巢狀態下的肝癌細胞發揮何種作用，對於明確CTM在腫瘤復發中的地位、了解腫瘤的遠發轉移機制，針對性地設計治療藥物，具有重要意義。
