生物大分子結合水的理論研究

《生物大分子結合水的理論研究》是依託華東師範大學，由梅曄擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：生物大分子結合水的理論研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：梅曄
• 依託單位：華東師範大學

項目摘要

由於常規的分子力場基於平均場近似，缺乏靜電極化效應，使得力場對蛋白質非均一環境的描述精度有限，模擬得到的蛋白質周圍的水分子的動力學行為與實驗存在衝突。近年來，梅曄課題組發展了一套基於全量子化學計算的極化電荷擬合方案，並且將該電荷擬合方案與分子模擬結合，通過對一些具體蛋白質的結構、動力學、熱力學性質以及蛋白質摺疊機理的研究，證明了其優於傳統力場。本項目在課題組前期工作的基礎上，進一步推廣該方法到顯式溶劑化模型中的蛋白質結合水分子的動力學研究，提高對蛋白質周圍水分子動力學描述的精度，解決計算和實驗的衝突，尤其是蛋白質超快螢光光譜弛豫的研究中的衝突，提高分子模擬方法在化學生物學研究中地位。

結題摘要

本項目的研究基本依照原先設定的計畫，主要針對蛋白質溶液體系的極化效應對蛋白質結構和動力學性質的影響。靜電極化效應反映在原子電荷隨著結構變化而發生改變。然而，由於常用的電荷擬合方案存在數值不穩定的缺陷，導致分子模擬常常出現異常。為了克服這個困難，我們首先發展了一套數值上更加穩定的極化電荷擬合方案，稱為dRESP charge。這套電荷方案可以非常好地重複量子化學計算的靜電勢分布，數值穩定性卻比常用的RESP電荷擬合方案提高很多。採用這套電荷方案，我們研究streptavidin與配體的相互作用。我們發現常用的非極化力場顯著地低估了蛋白與配體的親和力。而極化的電荷卻可以非常好地描述野生型蛋白以及變異體與配體的結合能。長螺旋結構多肽在缺乏靜電極化效應時變成了兩段短螺旋，而極化效應可以顯著地提高螺旋長度的上限。傳統的水分子模型中沒有考慮蛋白質的各向異性，而只是對體相水理化性質的擬合。當考慮了蛋白質和水分子之間的靜電極化效應後，我們發現水分子的運動變得遲緩，並且蛋白質和水分子之間的氫鍵壽命也顯著增長。然而，蛋白質和水分子因為靜電極化效應而延緩的動力學仍然不能解釋理論模擬得到的弛豫速度和實驗檢測之間的鴻溝。蛋白質晶體是典型的各向異性環境，對傳統力場提出了挑戰。當我們採用極化的蛋白質專一性電荷後，晶體的結構和動力學與實驗更加吻合。當引入靜電極化效應後，FMO蛋白內的色素分子第一激發態的相對位置以及色素分子之間的耦合與實驗更加吻合。目前主流的可極化力場均缺乏嚴格的物理基礎。我們通過對分子在電場中極化的計算，發現極化效應顯著地依賴於電荷分配的定義。通過嚴格的推導，我們提出了QM/MM溶劑化自由能的高效計算方法，比目前的NBB方法節省了一半的計算量，且精度略有提高。我們還發現不同的溶劑環境，比如pH值和有機溶劑，對蛋白質的結構和動力學有顯著的影響。我們在蛋白質的主鏈二面角力場方面也做了一些工作。通過定義一套耦合的主鏈二面角函式並擬合參數，我們發展了一套二級結構更加平衡的力場，實現了多個多肽的摺疊。我們還進一步最佳化了MFCC的連續溶劑化模型，並且在針對細胞色素CYP2J2的藥物設計方面做了一些初步工作。