《生物大分子構象自由能模擬方法》是依託中國科學技術大學，由劉海燕擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：生物大分子構象自由能模擬方法
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉海燕
- 依託單位：中國科學技術大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
生物大分子結構和動力學的主要驅動力是范德華力和氫鍵等非共價相互作用。要定量表征構象平衡、動力學變化等我們感興趣的過程，需要對自由能進行準確模擬。本項目重點發展溶液中生物大分子構象自由能模擬方法，包括建立不同構象狀態之間絕對自由能差的模擬技術：通過設計合適的中間態序列，建立能夠充分發揮圖形處理器桌面超級計算能力的模擬採樣方法，使結果的統計誤差能夠達到化學精度要求；建立在顯式溶劑化自由能及溶劑平均場的相互作用模型下行構象變化路徑模擬方法；進一步發展通過熱力學循環和單步自由能微擾最佳化分子力場的模擬技術。
結題摘要
蛋白質功能依賴於分子構象狀態分布及不同狀態之間分子動力學演化。目前，以原子解析度解析構象狀態分布及其動力學演化機制的實驗手段仍匱乏，計算機模擬是主要手段；基於分子模擬還可以構建構象自由能面，對平衡常數、反應速率等做出定量預測，與相應實驗數據比較為判別模型可靠性提供了依據，並實現以定量數據為基礎理解分子機制。通過直接分子動力學模擬重構自由能面的主要困難在於：蛋白質等生物大分子構象自由能面在原子尺度是高度不平滑的，不同構象狀態被高於或遠高於熱運動特徵能量kBT的能壘所分隔，導致常規時間尺度模擬難以覆蓋大尺度構象狀態變化區間，更無法達到構建自由能面所需的統計樣本大小。針對此問題，本項目發展了分別針對兩類一般情形的構象自由能模擬技術：(1)從單一構象狀態出發加速採樣並構建低維自由能面。我們發展了在集合坐標溫度加速採樣下獲得正確熱力學分布的方法。對少量集合坐標升溫加速採樣可避免對體系整體升溫帶來的問題，然而，被採樣體系處於部分自由度高溫的非物理狀態，不能直接用樣本估計熱力學分布或平均，導致模擬缺乏定量性。我們通過理論推導和對不同體系模擬證明，可以基於絕熱近似對溫度加速採樣樣本進行加權平均，獲得正確的正則系綜熱力學分布和熱力學平均。(2) 構建並最佳化連線兩個不同構象狀態的構象變化路徑及相應自由能面。有限溫度弦方法通過沿猜測路徑上不同點的正交方向進行約束採樣，獲得樣本平均用於更新路徑，實現對路徑的疊代最佳化。然而，這一方案目前尚未實際用於複雜高維體系，因為樣本平均的統計誤差會導致更新後的路徑高度不平滑，使疊代過程發散。我們對有限溫度弦方法進行針對性的改進: 反應路徑用多維集合坐標而不是非常高維的原子笛卡爾坐標表示；顯式加入平滑性作為路徑更新的約束條件。此模型用於實際蛋白質構象路徑模擬能收斂，我們還提出一種沿路徑的包絡面採樣技術，可後驗檢驗用於表示反應路徑的集合坐標集合是否包括了全部關鍵自由度。除以上兩方面方法學研究外，我們還開展了數項模擬方法套用研究，包括：用溫度加速採樣模擬小分子誘導物從轉錄因子結合口袋中的解離過程，能夠在不受擾動的勢能面上獲得大量的解離軌跡，可對其進行統計分析。模擬表明此具體體系解離時間服從單指數分布，且二聚體受體的兩個誘導物結合口袋間存在耦合。將活性中心比對的結構生物信息學方法與量子化學計算結合，基於化學反應勢能面推導糖苷水解酶的保守催化路徑和化學機制。
