多步傘抽樣算法及其在膜-肽相互作用中的套用

《多步傘抽樣算法及其在膜-肽相互作用中的套用》是依託上海交通大學，由胡丹擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：多步傘抽樣算法及其在膜-肽相互作用中的套用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：胡丹
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

與生物膜和生物大分子相關的很多生命進程是由熱漲落驅動系統跨越勢壘而形成的微觀構象變化過程。這些需要跨越勢壘的相變的稀有事件具有微觀意義下極長的等待時間，因而需要採用傘抽樣等自由能計算方法結合分子模擬來尋找遷移軌跡和計算遷移過程的自由能。自由能計算可以揭示相應構象遷移過程的各種特徵，已被廣泛套用。然而，在膜-肽相互作用等問題中,微觀構象遷移複雜、自由度多等特點使得針對問題尋找合適的反應坐標具有本質的困難，從而嚴重的約束了自由能計算的套用。 申請人團隊認識到使用不恰當的反應坐標進行傘抽樣時總是存在構象跳躍，而這些構象跳躍可以用於尋找新的更合適的局部反應坐標，並在此基礎上初步發展了多步傘抽樣框架。這一計算框架已經在離子穿膜滲透等問題中獲得了成功的套用。在本項目中，申請人將把這一計算框架用於膜-肽相互作用這一複雜而重要的問題中，通過自由能計算理解抗菌肽的抗菌機理和選擇性的來源等重要問題。

結題摘要

與生物膜和生物大分子相關的很多生命進程是由熱漲落驅動系統跨越勢壘而形成的微觀構象變化過程。這些需要跨越勢壘的相變的稀有事件具有微觀意義下極長的等待時間，因而需要採用傘抽樣等自由能計算方法結合分子模擬來尋找遷移軌跡和計算遷移過程的自由能。自由能計算可以揭示相應構象遷移過程的各種特徵，已被廣泛套用。然而，在膜-肽相互作用等問題中,微觀構象遷移複雜、自由度多等特點使得針對問題尋找合適的反應坐標具有本質的困難，從而嚴重的約束了自由能計算的套用。 在本項目中，申請人逐步發展了一套快速有效的自由能計算框架，一方面降低自由能計算過程中的計算代價，另一方面加速反應坐標的尋找，並套用於解決實際問題。具體來說，本項目的核心工作包括： 1. 建立了基於“自由能鞍點—轉移路徑—一維傘抽樣—一維自由能分析”的自由能計算框架，可對具有複雜轉移路徑的稀有事件進行本質上一維的自由能計算，相對於高維傘抽樣等方法大大降低了計算複雜度； 2. 發展了自由能計算的Dimer方法。當反應坐標有效時，該方法能快速有效的尋找到自由能鞍點；當反應坐標存在缺陷時，該方法能通過較小的代價發現反應坐標的不足，促進新反應坐標的尋找。通過追尋多次鞍點釋放的動力學過程，我們可以獲取轉移路徑的信息； 3. 發展了基於加權最小二乘的自由能分析方法Welsam。該方法除了能覆蓋傳統自由能分析方法Wham的功能之外，還能是自由能計算過程中bin的劃分與傘抽樣外勢函式的選擇解耦，這為沿轉移路徑進行本質一維的傘抽樣和自由能分析奠定了基礎。 4. 項目組將這一計算框架套用於離子和小型藥物分子的跨膜滲透和抗菌藥與與膜的相互作用等問題中，取得了較好的套用效果。