化合物簡介,基本信息,物化性質,計算化學數據,藥典標準,來源(名稱)、含量(效價),性狀,鑑別,檢查,含量測定,藥理作用,藥代動力學,適應證,禁忌證,用法用量,按劑型分,按疾病分,不良反應,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,老年用藥,與其它藥物的相互作用,烏拉地爾中毒,臨床表現,治療,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱:烏拉地爾
中文別名:6-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基}-1,3-二甲基脲嘧啶;6-[[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶;
英文名稱:urapidil
英文別名:6-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propylamino]-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione;urapidil(jan);Urapidilum [INN-Latin];6-[[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino]-1,3-dimethyluracil;Ebrantil;6-{3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-propylamino}-1,3-dimethyl-1H-pyrimidine-2,4-dione;urapidil;6-[[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl)propyl]-amino]-1,3-dimethyluracil;Mediatensyl;Eupressyl;1,3-dimethyl-6-[[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino]-2,4(1H,3H)pyrimidine-dione;Uraprene;6-({3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}amino)-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-(1H,3H)-dione;
CAS號:34661-75-1
分子式:C20H29N5O3
結構式:
![烏拉地爾 烏拉地爾](/img/e/0d9/nBnauUmYzkTMwkzM5UWMwATM3gDZmRDNhljN5QGZlJjZhNWY2MjY0kDM3czLtVGdp9yYpB3LltWahJ2Lt92YuUHZpFmYuMmczdWbp9yL6MHc0RHa.jpg)
分子量:387.47600
精確質量:387.22700
PSA:71.74000
LogP:0.79270
物化性質
密度:1.26 g/cm3
沸點:549ºC at 760 mmHg
閃點:285.8ºC
折射率:1.622
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值(XlogP):1.5
2.氫鍵供體數量:1
3.氫鍵受體數量:6
4.可旋轉化學鍵數量:7
5.互變異構體數量:3
6.拓撲分子極性表面積:68.4
7.重原子數量:28
8.表面電荷:0
9.複雜度:588
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
藥典標準
來源(名稱)、含量(效價)
本品為6-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}氨基-1,3-二甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。按乾燥品計算,含C20H29N5O3不得少於99.0%。
性狀
本品為白色結晶或結晶性粉末;無臭。
本品在三氯甲烷中易溶,在甲醇或乙醇中溶解,在丙酮中略溶,在石油醚或水中不溶;在0.1mol/L鹽酸溶液中略溶。
鑑別
(1)取本品約50mg,加丙二酸約30mg與醋酐0.5ml,在80~90℃水浴中加熱10分鐘,應顯紅棕色。
(2)取本品,加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中含8μg的溶液,照紫外-可見分光光度法(2010年版藥典二部附錄ⅣA)測定,在268nm的波長處有最大吸收。
(3)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》910圖)一致。
檢查
溶液的澄清度與顏色
取本品0.5g,加0.1mol/L鹽酸溶液25ml,溶液應澄清無色。
有關物質
取本品適量,加流動相溶解並稀釋製成每1ml中含1mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取供試品溶液1ml,置200ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。照含量測定項下色譜條件,取對照溶液20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%,精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰,單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積(0.5%),各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍(1.0%)。
殘留溶劑
1,2-二氯乙烷、乙醇、丙酮與苯 取本品約1g,精密稱定,置頂空瓶中,精密加入稀硫酸10ml,密封,作為供試品溶液;另精密稱取1,2-二氯乙烷、乙醇、丙酮與苯各適量,加稀硫酸製成每1ml中含1,2-二氯乙烷0.5μg、乙醇0.5mg、丙酮0.5mg和苯0.2μg的溶液,精密量取10ml,置頂空瓶中,密封,作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法(2010年版藥典二部附錄ⅧP 第一法)測定,以聚乙二醇為固定液的毛細管柱為色譜柱;柱溫為80℃;檢測器溫度為200℃;進樣口溫度為200℃;頂空瓶平衡溫度為85℃,平衡時間為30分鐘。取對照品溶液頂空進樣,各成分色譜峰之間的分離度均應符合要求。精密量取供試品溶液和對照品溶液分別頂空進樣,記錄色譜圖,按外標法以峰面積計算,均應符合規定。
乾燥失重
取本品,在105℃乾燥至恆重,減失重量不得過0.5%(2010年版藥典二部附錄Ⅷ L)。
熾灼殘渣
取本品1.0g,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ N),遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ H 第二法),含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
照高效液相色譜法(2010年版藥典二部附錄ⅤD)測定。
色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑;以醋酸鈉溶液(取無水醋酸鈉8.2g和冰醋酸40ml,加水溶解並稀釋至600ml)-甲醇(70:30)為流動相;檢測波長為268nm。取烏拉地爾對照品及1,3-二甲基-4-(γ-氯丙基氨基)尿嘧啶對照品適量,加流動相溶解並稀釋製成每1ml中分別含烏拉地爾0.1mg及1,3-二甲基-4-(γ-氯丙基氨基)尿嘧啶0.01mg的混合溶液,取20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,烏拉地爾峰與1,3-二甲基-4-(γ-氯丙基氨基)尿嘧啶峰的分離度應符合要求,理論板數按烏拉地爾計算不低於2000。
測定法
取本品約25mg,精密稱定,置25ml量瓶中,加流動相溶解並稀釋至刻度,搖勻,精密量取5ml,置50ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,精密量取20μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取烏拉地爾對照品適量,精密稱定,加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液,同法測定。按外標法以峰面積計算,即得。
藥理作用
烏拉地烏拉地爾對突觸後膜α1受體具有阻斷作用,並具輕微的β1受體阻斷活性及對突觸前α2受體的阻斷作用,兼有類似可樂定的中樞性降壓作用,降低外周阻力,降低血壓,在降壓同時不會引起反射性心動過速,而心排血量略增加或不變,腎、脾臟血流增加。烏拉地爾還能使充血性心力衰竭患者的外周血管阻力,肺動脈壓和左室舒張末壓降低,每搏指數和心臟指數增加,改善充血性心力衰竭患者的血流動力學,以min4μg/kg持續靜脈滴注烏拉地爾2h後,外周阻力下降33%,心排血量增加29%,而心率不變。研究表明,烏拉地爾能抑制各種刺激誘發的血小板聚集,尤對腎上腺素誘發的血小板聚集更為有效。烏拉地爾尚可降低心臟前後負荷和平均肺動脈壓,改善心排血量,降低腎血管阻力,對心率無明顯影響。
藥代動力學
口服吸收迅速、良好,生物利用度為72%,tmax4~6h,cmax104~232μg/L,Vd0.58~1.16L/kg,呈雙相半衰期,t1/2α35min,t1/2β2.7h,終末半衰期4.7h;血漿蛋白結合率80%。烏拉地爾在肝臟代謝,主要代謝產物為P-羥化代謝物及O-脫甲基和N-脫甲基衍生物,其代謝物(50%~70%)和原形藥物(15%)從尿液排泄,老年和肝硬化患者均可使烏拉地爾t1/2延長。烏拉地爾緩釋膠囊口服30mg後,tmax4~6h,cmax166μg/L,作用持續6~12h。
適應證
1.注射劑用於治療高血壓危象、重度和極重度高血壓以及難治性高血壓。控制圍手術期高血壓。
2.緩釋片用於治療原發性高血壓、腎性高血壓、嗜鉻細胞瘤引起的高血壓。
3.充血性心力衰竭。
禁忌證
主動脈峽部狹窄或動靜脈分流患者、對烏拉地爾過敏者、孕婦以及哺乳期婦女禁用。
用法用量
按劑型分
1.每次10~50mg緩慢靜脈注射,降壓效果應在5min內顯示。若效果不夠滿意,可重複用藥。為了維持其降壓效果,可將250mg稀釋後持續靜脈點滴。如使用輸液泵維持,可將100mg烏拉地爾稀釋到50ml後使用。靜脈輸液的最大藥物濃度為4mg/ml。推薦初始速度為每分鐘2mg,維持速度為每小時9mg。血壓下降的程度由前15min內輸入的藥物劑量決定,然後用低劑量維持。療程一般不超過7天。
2.緩釋片:成人每次30mg,每天2次。根據病情需要,也可在1~2周內逐漸增加劑量至每次60mg,每天2次。
按疾病分
1、原發性高血壓、腎性高血壓、由褐色細胞瘤所引發的高血壓。
通常在成人中,烏拉地爾給藥由1日30mg(1粒)開始,如果效果不明顯,可在1-2周的間隔下逐漸增加到1日120mg(4粒),並分為一日2次經口給藥。另外,根據年齡和症狀,可適當的增減給藥量。
2、伴有前列腺肥大症的排尿障礙。
通常在成人中,烏拉地爾給藥由1日30mg(1粒)開始,如果效果不明顯,可在1-2周的間隔下逐漸增加到1日60—90mg(2-3粒),並分為一日2次經口給藥。另外,根據年齡和症狀,可適當的增減給藥量,但一天的最高給藥量為90mg(3粒)。
不良反應
可能出現頭痛、頭暈、噁心、嘔吐、疲勞、出汗、煩躁、乏力、心悸、心律不齊、上胸部壓迫感或呼吸困難。過敏反應少見(如瘙癢、皮膚發紅、皮疹),極個別病例出現血小板計數減少。偶有食慾缺乏、胃部不適、腹瀉、水腫、GOT、GPT升高。罕見煩躁,尿頻,尿失禁和肝功異常。
注意事項
1.通常將250mg烏拉地爾加入到合適的液體中,如生理鹽水、5%或10%的葡萄糖溶液、5%的果糖或右旋糖酐-40加0.9%的氯化鈉溶液中。如使用輸液泵維持劑量,可加入100mg烏拉地爾,再把上述液體稀釋到50ml。靜脈輸液的最大藥物濃度為4mg/ml烏拉地爾。靜脈點滴或用輸液泵輸入應當在靜脈注射後使用,以維持血壓穩定。
2.烏拉地爾注射劑不能與鹼性液體混合。
3.烏拉地爾緩釋片不宜咀嚼或咬碎後服用。
4.如果烏拉地爾不是最先使用的降壓藥,則在使用烏拉地爾之前應間隔相應的時間,使前者顯示效應,必要時調整烏拉地爾的劑量。血壓驟然下降可能引起心動過緩,甚至心臟停搏。
5.過敏患者出現皮膚瘙癢,潮紅,皮疹者應及時停藥。
6.操作機械和駕駛車輛的患者應定期檢查工作能力。
7.同時套用西米替丁,可使與拉地爾血藥濃度上升。
8.注射劑忌與鹼性液體配伍。超量用藥,作用於循環和中樞神經系統會引起頭暈,直立性綜合徵,虛脫,應給予一般處理並靜注腎上腺素。
孕婦及哺乳期婦女用藥
哺乳期婦女禁用。
對於孕婦,僅在絕對必要的情況下方可使用本藥。目前尚無資料說明本品在妊娠期前6個月使用的安全性,妊娠期後三個月使用的資料亦不完善。動物試驗未發現此藥有致畸作用。
老年用藥
在注意以下幾點的同時,對於從少量給藥開始的患者,要一邊觀察其狀態,一邊慎重給藥。
一般的高齡者不要使其喜好過度的降壓。(可能會引起腦梗阻)
肝功能低下的情況下,從減量(例如一天15mg)開始給藥。而對於高度肝功能低下(肝硬化)的高齡患者,有報告其代謝、排泄延遲。
與其它藥物的相互作用
與西咪替丁並用,可提高烏拉地爾血清中藥物水平,使血清峰值增加15%;與β受體拮抗劑、鈣拮抗劑、排鈉利尿劑合用,可增強其降壓效應;不宜與血管緊張素轉換酶抑制劑合用。與其他抗高血壓藥物合用、飲酒或患者存在血容量不足的情況,可增強烏拉地爾的降壓作用。同時套用西咪替丁,可使烏拉地爾的血藥濃度上升。
烏拉地爾中毒
烏拉地爾(優匹敵、壓寧定)為新型選擇性α受體阻斷藥,可降低延髓心血管調節中樞的交感反饋而起降低血壓作用,用於治療各種類型的高血壓及充血性心力衰竭。注射給藥主要用於高血壓危象、圍產期高血壓、難治性高血壓。口服4~6h血藥濃度達峰值,血漿半衰期為4.7h。口服每次60mg,早晚各1次,維持量為80~180mg/d;靜脈注射每次25mg,間隔5min後再用25mg;靜脈滴注,50mg溶於5%葡萄糖溶液500ml中,6mg/min,維持量120mg/h。本藥主要損害神經系統及心臟等。
臨床表現
1.不良反應
如頭痛、頭暈、噁心、疲勞。
2.中毒表現
(1)心律失常。
(2)靜脈使用胸骨壓迫感、呼吸困難。
(3)頭暈、直立綜合徵、虛脫(低血壓、休克)。
治療
烏拉地爾中毒的治療要點為:
參見哌唑嗪的相關內容:
1.立即停藥。
2.大量經口服者,進行催吐、洗胃、導瀉、輸液,促進排泄。
3.血壓過低,補充血容量,給予升壓藥物,糾正休克。
4.其他:對症治療。
專家點評
對103例原發性高血壓患者的治療中,口服烏拉地爾,每天2次,起始劑量每天30mg,漸增至每天60mg、120mg,連續給藥6~12個月,最長給藥時間23個月,降壓效果於給藥後至第12周血壓下降明顯,12周后至給藥結束血壓趨穩定,總有效率77%(80/103)。北京醫院對30例擇期手術的高血壓患者,使用烏拉地爾控制血壓,全麻者用於麻醉誘導前,待血壓穩定下降後再行誘導;硬膜外麻醉者用於硬膜外中量給藥30min後;局部浸潤麻醉者用於手術。首次靜注25mg,於10~20秒鐘內注完,給藥前收縮壓為24~31kPa,靜注後1min血壓即明顯下降,收縮壓平均下降24.5%,舒張壓平均下降20.1%,血壓控制達4h以上,與給藥前比較,統計學處理均有顯著性差異(P小於0.08),且無血壓過度下降和心率加快現象。北京友誼醫院對18例充血性心力衰竭患者套用烏拉地爾治療,其中急性左心衰竭8例,慢性心力衰竭10例,按NYNA標準,心功指數Ⅲ級者8例,Ⅳ級10例。兩組患者初始劑量均為25mg,稀釋於0.9%氯化鈉注射劑10ml中靜注,維持劑量50mg加入250ml液體中靜脈滴注2h,滴速每分鐘400μg,連續給藥1~6天。治療結果患者在症狀及體徵上有不同程度改善,對急性心力衰竭總有效率為87.5%,慢性心力衰竭有效率為60%。平均收縮壓由治療前18.78±6.78kPa降至16.8±5.90kPa,舒張壓由12.88±3.65kPa降至10.89±2.77kPa,心率由每分鐘107.2±30.1次降至每分鐘82±11.9次。左室射血分數由0.38±0.13升至0.5±0.14。