烏拉地爾

烏拉地爾其化學名為6-{3-[4-(0-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-氨基-1，3-二甲基脲嘧啶，為白色結晶或結晶性粉末；無臭。在三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在丙酮中略溶，在石油醚或水中不溶；在0.1mol/L鹽酸溶液中略溶。

基本介紹

• 中文名：烏拉地爾
• 外文名：urapidil
• CAS號：34661-75-1
• 分子式：C20H29N5O3

化合物簡介

基本信息

中文名稱：烏拉地爾

中文別名：6-{3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-丙基氨基}-1,3-二甲基脲嘧啶;6-[[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶;

英文名稱：urapidil

英文別名：6-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propylamino]-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione；urapidil(jan);Urapidilum [INN-Latin];6-[[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino]-1,3-dimethyluracil;Ebrantil;6-{3-[4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-propylamino}-1,3-dimethyl-1H-pyrimidine-2,4-dione;urapidil;6-[[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl)propyl]-amino]-1,3-dimethyluracil;Mediatensyl;Eupressyl;1,3-dimethyl-6-[[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]propyl]amino]-2,4(1H,3H)pyrimidine-dione;Uraprene;6-({3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propyl}amino)-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-(1H,3H)-dione;

CAS號：34661-75-1

分子式：C₂₀H₂₉N₅O₃

結構式：

分子量：387.47600

精確質量：387.22700

PSA：71.74000

LogP：0.79270

物化性質

密度：1.26 g/cm³

沸點：549ºC at 760 mmHg

閃點：285.8ºC

折射率：1.622

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:1.5

2.氫鍵供體數量:1

3.氫鍵受體數量:6

4.可旋轉化學鍵數量:7

5.互變異構體數量:3

6.拓撲分子極性表面積:68.4

7.重原子數量:28

8.表面電荷:0

9.複雜度:588

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

藥典標準

來源（名稱）、含量（效價）

本品為6-{3-[4-（2-甲氧苯基）-1-哌嗪基]丙基}氨基-1,3-二甲基-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮。按乾燥品計算，含C20H29N5O3不得少於99.0%。

性狀

本品為白色結晶或結晶性粉末；無臭。

本品在三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在丙酮中略溶，在石油醚或水中不溶；在0.1mol/L鹽酸溶液中略溶。

鑑別

（1）取本品約50mg，加丙二酸約30mg與醋酐0.5ml，在80～90℃水浴中加熱10分鐘，應顯紅棕色。

（2）取本品，加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中含8μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在268nm的波長處有最大吸收。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》910圖）一致。

檢查

溶液的澄清度與顏色

取本品0.5g，加0.1mol/L鹽酸溶液25ml，溶液應澄清無色。

有關物質

取本品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中含1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下色譜條件，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%，精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。

殘留溶劑

1,2-二氯乙烷、乙醇、丙酮與苯 取本品約1g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入稀硫酸10ml，密封，作為供試品溶液；另精密稱取1,2-二氯乙烷、乙醇、丙酮與苯各適量，加稀硫酸製成每1ml中含1,2-二氯乙烷0.5μg、乙醇0.5mg、丙酮0.5mg和苯0.2μg的溶液，精密量取10ml，置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄ⅧP 第一法）測定，以聚乙二醇為固定液的毛細管柱為色譜柱；柱溫為80℃；檢測器溫度為200℃；進樣口溫度為200℃；頂空瓶平衡溫度為85℃，平衡時間為30分鐘。取對照品溶液頂空進樣，各成分色譜峰之間的分離度均應符合要求。精密量取供試品溶液和對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，均應符合規定。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H 第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

含量測定

照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定。

色譜條件與系統適用性試驗

用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以醋酸鈉溶液（取無水醋酸鈉8.2g和冰醋酸40ml，加水溶解並稀釋至600ml）－甲醇（70：30）為流動相；檢測波長為268nm。取烏拉地爾對照品及1,3-二甲基-4-（γ-氯丙基氨基）尿嘧啶對照品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中分別含烏拉地爾0.1mg及1,3-二甲基-4-（γ-氯丙基氨基）尿嘧啶0.01mg的混合溶液，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，烏拉地爾峰與1,3-二甲基-4-（γ-氯丙基氨基）尿嘧啶峰的分離度應符合要求，理論板數按烏拉地爾計算不低於2000。

測定法

取本品約25mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取烏拉地爾對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。

藥理作用

烏拉地烏拉地爾對突觸後膜α1受體具有阻斷作用，並具輕微的β1受體阻斷活性及對突觸前α2受體的阻斷作用，兼有類似可樂定的中樞性降壓作用，降低外周阻力，降低血壓，在降壓同時不會引起反射性心動過速，而心排血量略增加或不變，腎、脾臟血流增加。烏拉地爾還能使充血性心力衰竭患者的外周血管阻力，肺動脈壓和左室舒張末壓降低，每搏指數和心臟指數增加，改善充血性心力衰竭患者的血流動力學，以min4μg/kg持續靜脈滴注烏拉地爾2h後，外周阻力下降33%，心排血量增加29%，而心率不變。研究表明，烏拉地爾能抑制各種刺激誘發的血小板聚集，尤對腎上腺素誘發的血小板聚集更為有效。烏拉地爾尚可降低心臟前後負荷和平均肺動脈壓，改善心排血量，降低腎血管阻力，對心率無明顯影響。

藥代動力學

口服吸收迅速、良好，生物利用度為72%，tmax4～6h，cmax104～232μg/L，Vd0.58～1.16L/kg，呈雙相半衰期，t1/2α35min，t1/2β2.7h，終末半衰期4.7h；血漿蛋白結合率80%。烏拉地爾在肝臟代謝，主要代謝產物為P-羥化代謝物及O-脫甲基和N-脫甲基衍生物，其代謝物（50%～70%）和原形藥物（15%）從尿液排泄，老年和肝硬化患者均可使烏拉地爾t1/2延長。烏拉地爾緩釋膠囊口服30mg後，tmax4～6h，cmax166μg/L，作用持續6～12h。

適應證

1.注射劑用於治療高血壓危象、重度和極重度高血壓以及難治性高血壓。控制圍手術期高血壓。

2.緩釋片用於治療原發性高血壓、腎性高血壓、嗜鉻細胞瘤引起的高血壓。

3.充血性心力衰竭。

禁忌證

主動脈峽部狹窄或動靜脈分流患者、對烏拉地爾過敏者、孕婦以及哺乳期婦女禁用。

用法用量

按劑型分

1.每次10～50mg緩慢靜脈注射，降壓效果應在5min內顯示。若效果不夠滿意，可重複用藥。為了維持其降壓效果，可將250mg稀釋後持續靜脈點滴。如使用輸液泵維持，可將100mg烏拉地爾稀釋到50ml後使用。靜脈輸液的最大藥物濃度為4mg/ml。推薦初始速度為每分鐘2mg，維持速度為每小時9mg。血壓下降的程度由前15min內輸入的藥物劑量決定，然後用低劑量維持。療程一般不超過7天。

2.緩釋片：成人每次30mg，每天2次。根據病情需要，也可在1～2周內逐漸增加劑量至每次60mg，每天2次。

按疾病分

1、原發性高血壓、腎性高血壓、由褐色細胞瘤所引發的高血壓。

通常在成人中，烏拉地爾給藥由1日30mg（1粒）開始，如果效果不明顯，可在1-2周的間隔下逐漸增加到1日120mg（4粒），並分為一日2次經口給藥。另外，根據年齡和症狀，可適當的增減給藥量。

2、伴有前列腺肥大症的排尿障礙。

通常在成人中，烏拉地爾給藥由1日30mg（1粒）開始，如果效果不明顯，可在1-2周的間隔下逐漸增加到1日60—90mg（2-3粒)，並分為一日2次經口給藥。另外，根據年齡和症狀，可適當的增減給藥量，但一天的最高給藥量為90mg(3粒)。

不良反應

可能出現頭痛、頭暈、噁心、嘔吐、疲勞、出汗、煩躁、乏力、心悸、心律不齊、上胸部壓迫感或呼吸困難。過敏反應少見（如瘙癢、皮膚發紅、皮疹），極個別病例出現血小板計數減少。偶有食慾缺乏、胃部不適、腹瀉、水腫、GOT、GPT升高。罕見煩躁，尿頻，尿失禁和肝功異常。

注意事項

1.通常將250mg烏拉地爾加入到合適的液體中，如生理鹽水、5%或10%的葡萄糖溶液、5%的果糖或右旋糖酐-40加0.9%的氯化鈉溶液中。如使用輸液泵維持劑量，可加入100mg烏拉地爾，再把上述液體稀釋到50ml。靜脈輸液的最大藥物濃度為4mg/ml烏拉地爾。靜脈點滴或用輸液泵輸入應當在靜脈注射後使用，以維持血壓穩定。

2.烏拉地爾注射劑不能與鹼性液體混合。

3.烏拉地爾緩釋片不宜咀嚼或咬碎後服用。

4.如果烏拉地爾不是最先使用的降壓藥，則在使用烏拉地爾之前應間隔相應的時間，使前者顯示效應，必要時調整烏拉地爾的劑量。血壓驟然下降可能引起心動過緩，甚至心臟停搏。

5.過敏患者出現皮膚瘙癢，潮紅，皮疹者應及時停藥。

6.操作機械和駕駛車輛的患者應定期檢查工作能力。

7.同時套用西米替丁，可使與拉地爾血藥濃度上升。

8.注射劑忌與鹼性液體配伍。超量用藥，作用於循環和中樞神經系統會引起頭暈，直立性綜合徵，虛脫，應給予一般處理並靜注腎上腺素。

孕婦及哺乳期婦女用藥

哺乳期婦女禁用。
對於孕婦，僅在絕對必要的情況下方可使用本藥。目前尚無資料說明本品在妊娠期前6個月使用的安全性，妊娠期後三個月使用的資料亦不完善。動物試驗未發現此藥有致畸作用。

老年用藥

在注意以下幾點的同時，對於從少量給藥開始的患者，要一邊觀察其狀態，一邊慎重給藥。

1. 一般的高齡者不要使其喜好過度的降壓。（可能會引起腦梗阻）
   
2. 肝功能低下的情況下，從減量（例如一天15mg）開始給藥。而對於高度肝功能低下（肝硬化）的高齡患者，有報告其代謝、排泄延遲。
   

與其它藥物的相互作用

與西咪替丁並用，可提高烏拉地爾血清中藥物水平，使血清峰值增加15%；與β受體拮抗劑、鈣拮抗劑、排鈉利尿劑合用，可增強其降壓效應；不宜與血管緊張素轉換酶抑制劑合用。與其他抗高血壓藥物合用、飲酒或患者存在血容量不足的情況，可增強烏拉地爾的降壓作用。同時套用西咪替丁，可使烏拉地爾的血藥濃度上升。

烏拉地爾中毒

烏拉地爾（優匹敵、壓寧定）為新型選擇性α受體阻斷藥，可降低延髓心血管調節中樞的交感反饋而起降低血壓作用，用於治療各種類型的高血壓及充血性心力衰竭。注射給藥主要用於高血壓危象、圍產期高血壓、難治性高血壓。口服4～6h血藥濃度達峰值，血漿半衰期為4.7h。口服每次60mg，早晚各1次，維持量為80～180mg/d；靜脈注射每次25mg，間隔5min後再用25mg；靜脈滴注，50mg溶於5%葡萄糖溶液500ml中，6mg/min，維持量120mg/h。本藥主要損害神經系統及心臟等。

臨床表現

1.不良反應

如頭痛、頭暈、噁心、疲勞。

2.中毒表現

（1）心律失常。

（2）靜脈使用胸骨壓迫感、呼吸困難。

（3）頭暈、直立綜合徵、虛脫（低血壓、休克）。

治療

烏拉地爾中毒的治療要點為：

參見哌唑嗪的相關內容：

1.立即停藥。

2.大量經口服者，進行催吐、洗胃、導瀉、輸液，促進排泄。

3.血壓過低，補充血容量，給予升壓藥物，糾正休克。

4.其他：對症治療。

專家點評

對103例原發性高血壓患者的治療中，口服烏拉地爾，每天2次，起始劑量每天30mg，漸增至每天60mg、120mg，連續給藥6～12個月，最長給藥時間23個月，降壓效果於給藥後至第12周血壓下降明顯，12周后至給藥結束血壓趨穩定，總有效率77%（80/103）。北京醫院對30例擇期手術的高血壓患者，使用烏拉地爾控制血壓，全麻者用於麻醉誘導前，待血壓穩定下降後再行誘導；硬膜外麻醉者用於硬膜外中量給藥30min後；局部浸潤麻醉者用於手術。首次靜注25mg，於10～20秒鐘內注完，給藥前收縮壓為24～31kPa，靜注後1min血壓即明顯下降，收縮壓平均下降24.5%，舒張壓平均下降20.1%，血壓控制達4h以上，與給藥前比較，統計學處理均有顯著性差異（P小於0.08），且無血壓過度下降和心率加快現象。北京友誼醫院對18例充血性心力衰竭患者套用烏拉地爾治療，其中急性左心衰竭8例，慢性心力衰竭10例，按NYNA標準，心功指數Ⅲ級者8例，Ⅳ級10例。兩組患者初始劑量均為25mg，稀釋於0.9%氯化鈉注射劑10ml中靜注，維持劑量50mg加入250ml液體中靜脈滴注2h，滴速每分鐘400μg，連續給藥1～6天。治療結果患者在症狀及體徵上有不同程度改善，對急性心力衰竭總有效率為87.5%，慢性心力衰竭有效率為60%。平均收縮壓由治療前18.78±6.78kPa降至16.8±5.90kPa，舒張壓由12.88±3.65kPa降至10.89±2.77kPa，心率由每分鐘107.2±30.1次降至每分鐘82±11.9次。左室射血分數由0.38±0.13升至0.5±0.14。