瀰漫性惡性胸膜間皮瘤，以往被稱為惡性間皮瘤。惡性間皮瘤是原發於胸膜、侵襲性高的惡性腫瘤。惡性胸膜間皮瘤是胸膜原發腫瘤中最多見的類型。臨床表現與侵襲行為有關，它通常局部侵襲胸膜腔及周圍結構。如果不治療，中位生存期4～12個月。
基本介紹
- 別稱：惡性間皮瘤
- 就診科室：腫瘤科、胸外科
- 多發群體：40～70歲男性
- 常見發病部位：胸膜
- 常見病因：病因不明，可能與長期接觸石棉及天然礦物纖維、胸膜腔慢性感染或肺反覆感染、SV40感染等有關
- 常見症狀：胸痛、呼吸困難、咳嗽、體重減輕、疲乏，伴發熱和夜間盜汗等
病因,病理,發病機制,臨床表現,檢查,診斷,治療,預後,
病因
發病原因與機制至今仍不十分清楚，可能與以下因素有關：
1.長期接觸石棉
所有種類的石棉纖維，幾乎都與間皮瘤的發病機制有關，但每種纖維的危險性並不相同，最危險的是接觸青石棉，危險性最小是接觸黃石棉。第1次接觸石棉到發病的潛伏期一般為20～40年，間皮瘤的發病率與接觸石棉的時間和嚴重程度成正比。石棉致胸膜間皮瘤的證據：
（1）動物實驗 石棉液可誘發胸膜間皮瘤；
（2）惡性間皮瘤中發現石棉纖維；
（3）石棉工人 特別是工作20～40年者，屍檢發現間皮瘤發病率高達3.1%。
2.其他非石棉原因
3.猿病40SV40（感染）
在沒有石棉接觸史的患者中30%～50%可能與SV40感染有關。脊髓灰質炎流行的年代數百萬的美國人可能因接種沙克（Salk）疫苗而感染SV40。最近，在腦瘤及間皮瘤患者中分離出SV40。Carbone及其同事在60%的間皮瘤患者中分離出SV40片段，並給大鼠胸腔內注射SV40後成功地誘發了間皮瘤。
病理
1.病變的早期
肉眼可見在正常或不透明的髒層或壁層胸膜上有眾多白色或灰色顆粒和結節或薄板塊。隨著腫瘤的發展，這些結節相互融合生長，胸膜表面愈來愈厚，占據胸膜腔，包囊肺臟使其容積越縮越小，並使受累側胸壁塌陷。
2.病變的晚期
腫瘤結節向四方伸延，連續成片，可累及膈肌、肋間肌、縱隔結構、心包及對側胸膜。一旦心包及縱隔受累，患者可能死於腫瘤對心臟及肺的過度限制。屍檢病人有50%發現有血源性轉移，但臨床很少提及間皮瘤起源於間皮幹細胞，幹細胞可以分化為上皮或間質細胞。因此，在同一個腫瘤中同時發現兩種細胞的情況很常見。
從組織學意義上講，彌散性或惡性間皮瘤可分為3種類型：上皮型、肉瘤（間質）型、混合型。上皮型腫瘤細胞的上皮有各種不同的結構，例如乳頭狀、管狀、管乳頭狀、帶狀或片狀，多角形上皮細胞有很多長而纖細，表面有分支的微絨毛橋粒成束的彈力細絲和細胞間腔。纖維型細胞類似紡錘狀纖維細胞肉瘤，其細胞呈紡錘狀，平行構形，有蛋形或細長形的細胞核，核仁發育良好。混合型兼有上皮型和纖維型兩種組織結構。從一個腫瘤塊取活檢時，從各個不同的部位取的標本愈多，則愈像是混合型。對間皮瘤進行組織病理學診斷很困難。常須藉助特殊染色免疫組化、電鏡等方法加以鑑別腺癌及惡性胸膜間皮瘤。
發病機制
間皮瘤的發病機制尚不清楚。單個間皮細胞突變後增殖產生大量突變細胞，需要經過很多年才能導致腫瘤的發生。發生的過程包括癌基因激活或突變、抑癌基因缺失等。
1.染色體異常
石棉可導致染色體突變這一結論得到多項細胞實驗的證實，染色體突變及缺失發生率類似。平均染色體數目與間皮瘤患者生存相關，其中染色體數目正常者生存期最長。某些間皮細胞內可見異常染色體核型，常見非整倍體22號染色體缺失；基因結構重排以1p、3p、9p和6q多見。
有一些染色體改變在惡性間皮瘤的發病中起十分重要的作用。22號染色體單倍型與NF2基因突變有密切關係。74%的惡性間皮瘤有1P缺失。42%～62.5%的惡性間皮瘤3P一個或多個位點雜合性缺失。p16ink4基因所在的9P缺失亦較常見。
2.癌基因異常激活
動物實驗發現小鼠胸膜間皮細胞在石棉刺激後，c-fos及c-jun mRNA水平上調，進而證實c-fos基因及c-jun基因是間皮瘤的癌基因。野生型K-Ras在細胞系水平得到證實。而c-Myc基因免疫細胞化學水平上過度表達常見。
3.抑癌基因失活
腫瘤生長需要正常細胞進程，以抑制細胞過度生長和監測損傷的修復腫瘤抑制基因專司這個功能，所以腫瘤抑制基因功能缺失就會失去對細胞周期的監控，細胞得以無限制地生長。75%鼠類間皮瘤細胞系可發現p53基因改變，然而在人間皮瘤細胞系36（及原發腫瘤組織中多表達野生型p53。
p16ink4抑制pRb磷酸化，其丟失將導致腫瘤進展。人間皮瘤細胞系中也可出現含CDKN2A（非CDKN2B）的9號染色體片段缺失（40）。既往發現85%的間皮瘤細胞系及22%的原發腫瘤中存在p16缺失。
72%原發間皮瘤存在p15及p16共同缺失。74%人間皮瘤存在p16/CDKNA2純和性缺失。
Sekido及Bianchi等研究發現NF2基因在間皮瘤細胞系中突變率分別為41%，53%，而在原發腫瘤突變率則為100%。
臨床表現
惡性胸膜間皮瘤病人男性多於女性（2︰1）。大多數病人在40～70歲之間，國外病人平均年齡60歲，我國只45.2歲。惡性間皮瘤患者的典型臨床表現包括胸痛、呼吸困難、咳嗽、體重減輕、疲乏，偶伴發熱和夜間盜汗。上述症狀可在確診前就存在數月。惡性胸膜間皮瘤患者可能出現腹圍增加、腹痛或腹部不適、便秘、噁心，偶可出現臍疝。惡性心包間皮瘤最常見的臨床表現是猝死，常在屍檢時發現，其他症狀包括呼吸困難、發熱、夜間盜汗、充血性心力衰竭、限制性心包炎、心包積液、心包填塞和心肌梗死等。鞘膜間皮瘤常表現為單側睪丸包塊。
惡性間皮瘤患者查體時發現的異常體徵包括，叩診濁音，聽診時呼吸音減弱，雙側胸廓不對稱。早中期病變常局限於單側胸腔。最常見的轉移部位包括縱隔和肺門淋巴結、病變對側胸膜、肺和胸腔。肝、骨、腦轉移較少見。局部廣泛進展的病變常引起死亡，死因常是呼吸衰竭或心力衰竭。
檢查
惡性間皮瘤的臨床症狀常較隱蔽，並且缺乏特異性。當症狀持續存在時，胸片檢查常提示進一步的檢查。
胸片可發現單側胸腔腫塊、胸腔積液和胸膜斑塊（伴或不伴鈣化）。膈肌鈣化斑常提示既往石棉接觸史。病變側胸廓萎縮常是惡性間皮瘤晚期的表現，導致劇烈疼痛。
1.CT掃描
CT被認為是最重要的影像學評估方法，可判斷病變範圍和鑑別診斷。以下表現支持惡性間皮瘤的診斷：
（1）軟組織腫塊包繞膈肌，包括膈肌和臨近腹腔臟器間的脂肪層消失。
（2）活檢或胸腔鏡檢查後數周至數月，胸膜腫瘤可沿擴散至皮下組織。
（3）心包積液或結節性心包增厚。
（4）縱隔淋巴結侵犯。
（5）受侵部位萎縮。
單純依靠影像學不能明確診斷和得到可靠的分期。但是，CT可以顯示胸膜和肺葉間腫物的位置和大小，明確靶病灶。
2.MRI
MRI在間皮瘤的診斷和分期中所起的作用有限，當懷疑病變跨膈生長和大血管、神經叢侵犯時，可行MRI協助判斷。HEELAN等比較了CT和MRI在間皮瘤分期診斷中的準確性。評估淋巴結時CT的準確性和MRI相當，但在發現胸壁侵犯方面則CT準確性更高。
3.PET
近年來，PET掃描中SUV（標準化攝取值）被認為是分期和評估預後的因子。Flore等研究了63例不同組織學類型間皮瘤患者中PET檢查的敏感性，發現所有病例PET檢查均為陽性，縱隔淋巴結假陽性率高，但PET可以發現少見的和預料之外的遠處轉移病灶。
ERASMUS等在24例患者的分期診斷中聯合套用PET和CT，7例患者的T分期被低估，2例患者的T分期被高估。對於淋巴結轉移狀態，35%的N分期被低估，29%的N分期被高估。FLORES等研究了137例患者中SUV值升高和生存之間的關係，發現以SUV> 10為臨界值，SUV值越高，生存越短。
毫無疑問，PET/CT在間皮瘤的診斷和療效評估中起作用，但其準確性仍需進一步得到證實。
4.腫瘤標記物
檢測胸腔積液腫瘤標記物可輔助診斷惡性胸膜間皮瘤。腫瘤標記物CEA、CA15.3、CA72.4、CA19.9、CA549、NSE、CYFRA 21-1的水平可區分胸腔積液良惡性，但在區分腫瘤類型方面證據甚少。一項研究報曾道CA15-3可區分間皮瘤和支氣管腫瘤。84%的惡性間皮瘤患者可溶性間皮素相關肽（SMRP）水平升高，而其他肺或胸膜疾病只有不到2%者升高。SMRP對於早期疾病敏感度缺乏。SMRP在惡性胸膜間皮瘤敏感度為0.64，特異度為0.89。超過60%的惡性胸膜間皮瘤患者確診時SMPR升高。SMRP水平與細胞病理和組織病理檢測相結合可能是診斷惡性胸膜間皮瘤最好的輔助檢查。
診斷
有滲出性胸水，特別有接觸石棉史的病人都應考慮惡性胸膜間質皮瘤的診斷。胸部CT可確定診斷，胸部CT檢查可判斷胸膜鈣化或骨結構有否破壞。當腫瘤侵犯膈肌和胸壁時，磁共振的顯像較CT為好。雖然胸水細胞塗片、胸穿胸膜活檢和胸水細胞塊切片可以做出惡性的診斷，但不能鑑別胸膜轉移性腺癌和惡性間皮廇。
治療
直到今日，對惡性胸膜間皮瘤尚未有效的治療方法，但經過某種方法治療，國內外均有少數病人活過5年，最長者達22年，大多數人認為可能與腫瘤自然生存時間和分期有關。按Butchart分期，惡性胸膜間皮瘤分為四期。根據臨床表現，Ⅰ期上皮型惡性胸膜間皮瘤有可能長期生存，故建議為這些病人作根治性胸膜肺切除術。對Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期上皮型及其他病理類型的病例，無論治與不治，採用根治性或姑息性手術及使用化療和放療療效與否，治療後的生存曲線基本相同，其平均生存時間為18個月，約10%病例活過了3年。
1.姑息性治療
惡性胸膜間皮瘤病人的胸水，穿刺吸出後很快又會出現，用化學藥劑注入胸膜腔內，造成胸膜粘連，大多數病人的胸水得到控制，這樣胸膜固定術如果失敗或在擬行診斷性開胸的病人，應考慮做胸膜剝脫術。
惡性胸膜間皮瘤可以沿穿刺孔、置胸管的通道及開胸切口播散，但所引起的皮下沉積物很少引起症狀，因此不必治療，倘若給予病人治療，這些皮下結節還可以作為觀察療效的指標。
惡性胸膜間皮瘤病人的胸痛是最難處理的症狀，在晚期特別嚴重，終日持續不停，對放療無反應，應給予足夠鎮靜止痛劑，包括鴉片類製劑以減輕疼痛，安度生命的最後時刻。
2.外科治療
目前已有各種治療惡性胸膜間皮瘤外科措施，首先是擴大性胸膜肺切除術，即根治性切除被累及的部分胸壁、全肺、膈肌、縱隔和心包。此術式只適用於Ⅰ期功能上皮型惡性胸膜間皮瘤病例。嚴重心肺功能損害是此術的禁忌證。在第4肋間做一標準的後外側開胸切口，將堅韌而增厚的壁層胸膜和腫瘤結節一起，鈍性從胸壁剝離，此操作會引起廣泛出血，可壓迫、電灼和縫扎仔細徹底止血。然後，將縱隔胸膜從肺門的頂部分開，切除氣管旁淋巴結。在前面，於肺尖水平，結紮乳內動脈和靜脈，從前胸壁切除與這些血管和胸膜一起的所有可見淋巴結。在後面，切除食管旁和氣管隆突區的淋巴結。從左側後面相應部分切開心包。此時要決定先切肺或先切除膈肌，此順序取決於腫瘤侵犯的部位及其延伸的範圍。橫斷肺門和血管及支氣管，處理方法像在任何心包內（擴大性）全肺切除一樣。胸膜下部不像膈肌那樣低位，可在游離胸膜後，在胸膜下部皺褶外切除膈肌。為充分暴露，一般要在同側8～10肋間作第2個切口。因術中置病人於側臥位，在切除膈肌後，肝臟傾向於由上向縱隔移位，壓迫下腔靜脈，導致心跳和血流障礙。切除膈肌後，其缺損可用Maxlex網或滌淪矽質材料修復，也有人用硬脊膜修復。無論採用任何材料和技術，都必須做到嚴密不漏，以防止血液或胸水由胸農會流入腹腔；應該用連續縫合法，將膈肌的替代物牢固縫合膈的殘餘邊緣，使腹內臟器不能突入或疝入胸腔內。關胸前應連線胸管於吸引器負壓吸引。擴大性胸膜肺切除術的手術死亡率為10%～25%，但療效並不比胸膜切除術好，故不建議廣泛套用。
第二個外科治療措施為胸膜切除術，此術非根治性，因腫瘤常累及其下面的肺臟。此手術並不能改善惡性胸膜間皮瘤病人的生存時間，但似乎能控制胸水，改善病人的生活質量。此外，惡性胸膜間皮瘤所引起的胸痛，有時在切除胸膜後能緩解，對懷疑為惡性靜膜間皮瘤的病例，擬作診斷性開胸活檢時，應考慮同時做胸膜切除術。有大量胸水，而化學性胸膜固定術失敗的病例，也可考慮做胸膜切除術。由上所述，胸膜切除術是姑息性手術，其目的是切除壁層胸膜和部分髒層胸膜，以預防胸水復發及減輕胸痛症狀。一般在第6肋間作後外側切口開胸，鈍性或銳性游離壁層和部分被腫瘤累及的髒層胸膜，分別從胸壁和肺臟分開後摘除，此操作會引起因熱傳導造成脊髓或臂神經叢受損，在脊柱旁及胸腔頂切除腫瘤時，最好使用高頻氬氣刀。特別要小心留住胸腔頂部及縱隔區的神經和血管，儘可能切除腫瘤組織，減少其容積，有利於術後放療和化療。術畢置胸腔閉式引流負壓吸引。
3.化學治療
蒽環類藥劑被認為對惡性胸膜間皮瘤有效，其次是順鉑、絲裂黴素、環磷醯胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、長春花鹼醯胺等，目前多採用蒽環類為主的綜合化療。近年來，統計國內外以阿黴素為主的化療方案，總有效率為20%左右，其中較好的是阿新鹼（CAO）；不含蒽環類的各種治療方案總的有效率為21%，其中較好的是絲裂黴素加順鉑（MP）。順鉑加大劑量甲氨蝶呤化療持續到病情不加劇為止。
4.放射治療
外部放療對惡性胸膜間皮瘤很失望，但擴大性體外放療被認為有效，能緩解某些病例的胸痛及控制胸液，但對疾病本身並無療效。體外照射40Gy以上有姑息性療效，50～55Gy照射緩解率為67%，少數病人生存5年以，但幾乎所有病人仍死於復發或轉移。
腔內放療對少數惡性胸膜間皮瘤有某些反應，且少數病人長期療效，看來有一線希望。主要用同位素是放射性金，它與覆蓋漿膜腔的細胞有親和性，特別適合於治療瀰漫性腫瘤，例如間皮瘤。其主要治療效果是由於β質粒的放射性，它的穿透力達2～3mm，對早期腫瘤最有效，但很難發現早期惡性胸膜間皮瘤的病例。早年套用膠體198金注入胸膜腔內，有活過5年的少數病例，由於防護困難，目前已很少套用。
綜合治療和手術中照射或同位素132I、192Ir、32P植入腔內以及術後體外放療加化療等措施，均無遠期治癒者。
5.綜合治療
近年來，採用綜合治療措施，在胸膜肺切除後及CAP方案化療。術後在原來腫瘤的部位或殘餘腫瘤的位置作55Gy的體外照射。分析53例接受綜合治療的病人，圍手術期併發症發生率17%，手術死亡率5.8%。平均生存時間16個月（1～8年）。31例上皮型病人的1、2、3年生存率分別為7%、50%和2%；混合型和肉瘤型病人的1、2年術後生存率為45%及7.5%，無一例活過25個月。局部縱隔有淋巴結轉移者，生存時間較無淋巴結轉移者短，上皮型縱隔淋巴結陰性者，其5年生存率為45%，故早期進行治療十分重要。
預後
石棉工人患惡性胸膜間皮瘤者，其平均生存時間從出現症狀到死亡只11.4個月，大部分病人在1年內死亡。下一步應更科學地綜合各種治療措施，同時開發新的技術，以便尋出更有效的藥劑及診斷方法，能及早進行治療。
